000

    مضادات الذهان الأدوية النفسية الرئيسية 1
ذات صلة
العلاج المعرفي للإكتئاب
علاج الاضطرابات النفس جسدية
dd
 
من مواقعنا
نفسي دوت نت

 

الأكثر قراءة
إضطرابات النوم
العلاج الدوائي لمرض الإكتئاب
أعراض الوسواس القهري
الحركات اللإرادية عند الأطفال
العلاج الدوائي للفصام
الخوف الإجتماعي
توكيد الذات
الإعتداء الجنسي على الأطفال
الخوف من الموت
مفاهيم خاطئة للمرض والعلاج النفسي
 
تابعونا على
قناة الصوتيات issu you authar face
 
 
الأدوية النفسية
مضادت الإكتائاب وأدوية القلق والهلع والمخاوف
مجموعة البنزو ديازبين والأدوية المنومة
مضادات الذهان وأدوية علاج الفصام والإضطرابات الذهانية
مثبتات المزاج وأدوية علاج الإضطراب الوجداني
أمور هامة تتعلق بالأدوية النفسية
المراجع

 

مضــــــــادات الذهـــــــــــــــان

علاجات الفصام والإضطرابات الذهانية

 

مضادات الذهان – مقدمة عامة

أوصت الخطوط الإرشادية لـ نايس (National Institute for health and Clinical Excellence NICE ) للالتزام بالدواء بانه يجب إشراك المرضى قدر الإستطاعة فى قرار اختيار الدواء الذى يوصف لهم, ويجب على الأطباء ان يكونوا على وعى بأن معرفة وتشخيص المرض ومعرفة تأثير الدواء يؤثر على مدى التزام المريض بالعلاج. مطابقةً مع هذه النصيحة العامة التى تغطى كل مجالات الرعاية الصحية, أكدت الخطوط الإرشادية لـ نايس (NICE) لمرض الفصام أهمية اختيار المريض للدواء بدلا من وصف نوع معين من مضادات الذهان كخط أول للعلاج. -
إن مضادات الذهان فعالة سواء في الحالات الحاده او المزمنة لعلاج الفصام والاضطرابات الذهانيه الاخري لكنها تختلف في خصائصها الدوائية و نشاطها و فعاليتها و تأثيرها وتحملها بشكل عام, لكن ربما يكون الأكثر أهمية أن الإستجابة والتحمل يختلف بين المرضى. هذه الإستجابة الشخصية تعنى أنه لايوجد مضاد ذهان واضح (محدد) مناسب كخط أول للعلاج لكل المرضى.  

الفعالية النسبيىة

إلحاقا بنشرة كاتى CATIE و كتلاس Cost Utility of latest antipsychotic drugs in Schizophrenia study (CUtLASS) , فان الجمعية العالمية للطب النفسىWorld Psychaitric Association WPA  عرضت المؤشرات المتعلقة بالفعالية النسبية لـ 51 نوع من الجيل الأول لمضادات الذهان FGAs و 11 نوع من الجيل الثانى لمضادات الذهان SGAs وكان ملخصها أنه إذا تم تقليل الفارق فى الأعراض خارج الهرمية EPS باستخدام جرعات مناسبة وعدم استخدام مضادات الكولين Anticholinergic , فانه لايوجد دلائل قطعية تدعم أى مميزات للجيل الثانى من مضادات الذهان عن الجيل الأول من مضادات الذهان. وبالنظر كصنف Class فان الجيل الثانى لمضادات الذهان قد يكون لديه ميل أقل لأن يسبب أعراض خارج هرمية EPS ولكن يستعاض عن هذا بالميل الأعلى لإحداث أعراض جانبية أيضية metabolic side effects
عند مقارنة كل واحد من الجيل الثانى لمضادات الذهان ببعضهم البعض (باستثناء كلوزابين clozapine ) فقد يظهر أن اولانزابين أكثر تأثيرا من أربيبريزول وكوتيابين و زيبراسيدون. وقد ظهر من المحاولات العلاجية أنها FGA-controlled trials توضح أولوية اولانزابين و ريسبيردون و اميسولبريد. مجموع هذه الإختلافات صغير ولا بد ان يقارن بالأعراض الجانبية المرتبطة بكل واحد من مضادات الذهان.
إن كلا من الجيل الأول والثانى لمضادات الذهان يرتبط بعدد من الأعراض الجانبية, والتى تشمل زيادة الوزن, نقص شحميات الدم dyslipidemia , فرط برولاكتين الدم, خلل جنسى, المتلازمة خارج الهرمية EPS , أثر مضادات الكوليناتِ Anticholinergic effects , الهمدان sedation , وانخفاض ضغط الدم الإنتصابى. الملف التفصيلى يختلف من دواء لآخر (راجع الفصول الخاصة بالأعراض الجانبية). وتعتبر الأعراض الجانبية سبب شائع لإيقاف العلاج. والمرضى لا يذكرون الأعراض الجانبية بصورة تلقائية دائما كما أن نظرة الطبيب النفسى لشيوع وأهمية الأعراض الجانبية تختلف بصورة واضحة تبعا لخبرة المريض. وعلى ذلك فالأسئلة الموجهة للمريض تكون مبنية على جدول أو نظام يبنى عليه الطبيب حل المشكلة التى هو بصددهاSystematic enquiry  بالإضافة الى الفحص الطبى والإختبارات الكيميائية الحيوية المناسبة هى الطريقة الدقيقة الوحيدة لتحديد وجود الأعراض الجانبية ومدى حدة هذه الأعراض أو الحدة المتوقعة لها. Patient-completed checklists  ( أى أنه جدول مكتوب فيه الأسئلة وعلى المريض الإجابة عليها بخطأ X أو صواب √) مثل ميزان جلاسجو للأعراض الجانبية لمضادات الذهان GASS  او ميزان جامعة ليفربول لتقييم الأعراض الجانبية لمضادات الذهان LUNSERS قد تكون خطوة أولى مفيدة فى هذه العملية.
إن عدم التزام المريض بالعلاج بمضادات الذهان أمر شائع ولذلك فان وجود ضمانة إعطاء العلاج وارتباطها بتحضيرات الحقن المتخزنة (طويلة المدى) depot preparation  أمر مساعد بقوة. وبمقارنتها بأقراص مضادات الذهان, فإن هناك احتمال قوى بان الحقن المتخزنة (طويلة المدى) ترتبط بحصيلة عامة أفضل وبانخفاض معدل الحجز بالمستشفى.
فى المرضى الذين لم تُظهر أعراضهم استجابة لمحاولات متتابعة من اثنين أو اكثر من مضادات الذهان, فإن كلوزابين هو الأقوى تأثيرا واستخدامه فى هذه الحالات تنصح به نايس NICE .
هذا الباب يشمل علاج الفصام بمضادات الذهان, الاثار الجانبة لهذه الأدوية وكيفية التعامل مع هذه الأثار الجانبية.

 

مضادات الذهان – الجرعات المتكافئة

تختلف مضادات الذهان بشكل كبير فى قوة تأثيرها (وهو يختلف عن الفاعلية), ويتم التعبير عن هذا بالإختلاف فى فى التأثير المضاد للذهان أو الجرعة المتكافئة بالمقارنة ب كلوربرومازين.

جدول – الجرعات المتكافئة

كلوربرومازين

  • الجرعة المكافئة (متفق عليها): 100 مجم يوميا
  • المجال المتاح للجرعة فى الدراسات: ----

فلوفينازين

  • الجرعة المكافئة (متفق عليها): 2 مجم يوميا
  • المجال المتاح للجرعة فى الدراسات: 2-5 مجم يوميا

ترايفلوبيرازين

  • الجرعة المكافئة (متفق عليها): 5 مجم يوميا
  • المجال المتاح للجرعة فى الدراسات: 2.5-5 مجم يوميا

فلوبنثيكسول

  • الجرعة المكافئة (متفق عليها): 3 مجم يوميا
  • المجال المتاح للجرعة فى الدراسات: 2-3 مجم يوميا

زوكلوبنثيكسول

  • الجرعة المكافئة (متفق عليها): 25 مجم يوميا
  • المجال المتاح للجرعة فى الدراسات: 25-60 مجم يوميا

هالوبيريدول

  • الجرعة المكافئة (متفق عليها): 3 مجم يوميا
  • المجال المتاح للجرعة فى الدراسات: 1.5-5 مجم يوميا

سولبرايد

  • الجرعة المكافئة (متفق عليها): 200 مجم يوميا
  • المجال المتاح للجرعة فى الدراسات: 200-270 مجم يوميا

بيموزايد

  • الجرعة المكافئة (متفق عليها): 2 مجم يوميا
  • المجال المتاح للجرعة فى الدراسات: 2 مجم يوميا

لوكسابين

  • الجرعة المكافئة (متفق عليها): 10 مجم يوميا
  • المجال المتاح للجرعة فى الدراسات: 10-25 مجم يوميا

فلوفينازين متخزن depot

  • الجرعة المكافئة (متفق عليها): 5 مجم يوميا
  • المجال المتاح للجرعة فى الدراسات: 1-12.5 مجم يوميا

بيبوتيازين متخزن depot

  • الجرعة المكافئة (متفق عليها): 10 مجم يوميا
  • المجال المتاح للجرعة فى الدراسات: 10-12.5 مجم يوميا

فلوبنثيكسول متخزن depot

  • الجرعة المكافئة (متفق عليها): 10 مجم يوميا
  • المجال المتاح للجرعة فى الدراسات: 10-20 مجم يوميا

زوكلوبنثيكسول متخزن depot

  • الجرعة المكافئة (متفق عليها): 100 مجم يوميا
  • المجال المتاح للجرعة فى الدراسات: 10-100 مجم يوميا

هالوبيريدول متخزن  depot

  • الجرعة المكافئة (متفق عليها): 15 مجم يوميا
  • المجال المتاح للجرعة فى الدراسات: 5-25 مجم يوميا

إن من غير المناسب تحويل جرعات الجيل الثانى لمضادات الذهان إلى جرعات متكافئة لان العلاقة بين الجرعة والإستجابة محددة جيدا لهذه الأدوية. الدلائل الإرشادية للجرعات ستناقش مع كل دواء على حدة. وعلى القراء الراغبين فى معرفة الجرعات المكافئة لكلوربرومازين من هذه الأدوية الحديثة ننصحهم بالوثائق المعتمدة التى تناقش هذه المعلومات.

 

 

مضادات الذهان – الحد الأدنى للجرعات المؤثرة
الجدول التالى يوضح الحد الأدنى للجرعة من مضادات الذهان التى قد تكون مؤثرة فى الفصام (فى النوبة الأولى أو الإنتكاسة) على الأقل سيستجيب بعض المرضى للجرعة المقترحة, بينما يحتاج اخرون إلى جرعات أعلى. وبمعرفة الإختلافات فى استجابة الأفراد, يجب اعتبار كل الجرعات بشكل تقريبى. ويجب إعتماد الجرعات الأولية من مصادرها لكن الأراء المتفق عليها يجب استعمالها ايضا (مثل توافر نصوص معيارية مثل British National Formulatory BNF   و SPC ). نفتصر على ذكر الجرعات عن طريق الفم للادوية الأشهر استعمالا.

جدول – الحد الأدنى للجرعة المؤثرة يوميا – مضادات الذهان
الجيل الأول لمضادات الذهان:
كلوربرومازين

  • النوبة الأولى: 200 مجم *
  • الإنتكاسة: 300 مجم

هالوبيريدول

  • النوبة الأولى: 2 مجم
  • الإنتكاسة: < 4 مجم

سولبرايد

  • النوبة الأولى: 400 مجم *
  • الإنتكاسة: 800 مجم

ترايفلوبيرازين

  • النوبة الأولى: 10 مجم *
  • الإنتكاسة: 15 مجم

الجيل الثانى لمضادات الذهان
اميسولبرايد

  • النوبة الأولى: 400 مجم *
  • الإنتكاسة: 800 مجم

اريبيبرازول

  • النوبة الأولى: 10 مجم *
  • الإنتكاسة: 10 مجم

اسينابين

  • النوبة الأولى: غير معروف
  • الإنتكاسة: 10 مجم *

بافيبرونوكس

  • النوبة الأولى: غير معروف
  • الإنتكاسة: 20 مجم *

ايلوبيريدون

  • النوبة الأولى: 4 مجم *
  • الإنتكاسة: 8 مجم *

اولانزابين

  • النوبة الأولى: 5 مجم
  • الإنتكاسة: 10 مجم

باليبيريدون

  • النوبة الأولى: 3 مجم *
  • الإنتكاسة: 3 مجم

كوتيابين

  • النوبة الأولى: 150 مجم *
  • الإنتكاسة: 300 مجم

ريسبردون

  • النوبة الأولى: 1-2 مجم
  • الإنتكاسة: 3-4 مجم

سيرتيندول

  • النوبة الأولى: غير مناسب
  • الإنتكاسة: 12 مجم

زيبراسيدون

  • النوبة الأولى: 80 مجم *
  • الإنتكاسة: 80 مجم

زوتيبين

  • النوبة الأولى: 75 مجم *
  • الإنتكاسة: 150 مجم

 
* البيانات المتاحة قليلة جدا

مضادات الذهان – الحد الأعلى للجرعات المرخصة

الجدول التالى يوضح أقصى الجرعات المستعملة من مضادات الذهان

 الجيل الأول من مضادات الذهان – عن طريق الفم

كلوربرومازين
الحد الأعلى للجرعة: 1000 مجم يوميا

فلوبنثيكسول
الحد الأعلى للجرعة: 18 مجم يوميا

هالوبيريدول
الحد الأعلى للجرعة: 30 مجم يوميا (انظر BNF )

ليفوميبرومازين
الحد الأعلى للجرعة: 1000 مجم يوميا

بيريسيازين
الحد الأعلى للجرعة: 300 مجم يوميا

بيرفينازين
الحد الأعلى للجرعة: 24 مجم يوميا

بيموزايد
الحد الأعلى للجرعة: 20 مجم يوميا

سولبرايد
الحد الأعلى للجرعة: 2400 مجم يوميا

ترايفلوبيرازين
الحد الأعلى للجرعة: لايوجد (يقترح 30 مجم يوميا)

زوكلوبنثيكسول
الحد الأعلى للجرعة: 150 مجم يوميا

الجيل الثانى من مضادات الذهان – عن طريق الفم

اميسولبرايد
الحد الأعلى للجرعة: 1200 مجم يوميا
اريبيبرازول
الحد الأعلى للجرعة: 30 مجم يوميا

كلوزابين
الحد الأعلى للجرعة: 900 مجم يوميا

اولانزابين
الحد الأعلى للجرعة: 20 مجم يوميا

باليبيريدون
الحد الأعلى للجرعة: 12 مجم يوميا

كوتيابين
الحد الأعلى للجرعة: 750-800 مجم يوميا (انظر BNF )

ريسبيردون
الحد الأعلى للجرعة: 16 مجم يوميا (انظر BNF )

سيرتيندول
الحد الأعلى للجرعة: 24 مجم يوميا

زيبراسيدون
الحد الأعلى للجرعة: 160 مجم يوميا

زوتيبين
الحد الأعلى للجرعة: 300 مجم يوميا

الحقن المتخزنة (طويلة المفعول) Depot

فلوبنثيكسول متخزن depot
الحد الأعلى للجرعة: 400 مجم اسبوعيا

فلوفينازين متخزن depot
الحد الأعلى للجرعة: 50 مجم اسبوعيا

هالوبيريدول متخزن depot
300 مجم كل 4 أسابيع (انظر BNF )

بيبوتيازين مدخر depot
الحد الأعلى للجرعة: 50 مجم اسبوعيا
ريسبيردون **
الحد الأعلى للجرعة: 25 مجم اسبوعيا

زوكلوبنثيكسول مدخر  depot
الحد الأعلى للجرعة: 600 مجم اسبوعيا.

ملحوظة: الجرعات التى تزيد عن الحد الأعلى تستعمل فقط فى الظروف غير العادية. ولا يوجد ما يشير إلى زيادة الفعالية.
* غير متاحة بالمملكة المتحدة فى وقت النشر. تم استعمال التمييز الأوروبى
** ربما يستعمل مرتين اسبوعيا فقط

مضادات الذهان الجديدة
أسينابين
أسينابين لديه قابلية للمستقبلات اللآتية: D2 , 5HT-2A , 5HT-2C , α1/α2  بالإضافة الى قابلية قليلة للمستقبلات H1 , Ach . وبجرعة 5 مجم مرتين يوميا, أثبت اسينابين أنه أكثر ثأثير من البلاسيبو (الكبسولات المحتوية على النشا لدراسة تأثير الإيحاء على المريض) فى علاج النوبات الحادة من الفصام وأكثر تأثيرا من ريسبيردون فى علاج الأعراض السلبية, وربما يكون هذا عن طريق القابلية الإختيارية لبعض مسالك (سبل) الدوبامين Dopamine pathways , وخاصة قشرة مقدم الجبهى. كما أن أسينابين لديه أثر اقل من ريسبيردون فى رفع نسبة البرولاكتين وكذلك احتمالات أقل لزيادة الوزن.  

بايفيبرونوكس
يعتبر بايفيبرونوكس منشط جزئى partial agonist D2 وكذلك ناهض أو منشط لـ 5HT-1A مع الحد الأدنى للنزعة أو الميل لزيادة البرولاكتين بالدم او لأن يسبب زيادة بالوزن أو المتلازمة خارج الهرمية EPS (مثل أعراض التخشب والرعشة والتململ). بايفيبرونوكس 20 مجم يوميا لدية تاثير علاجى يكافئ 6 مجم ريسبيردون يوميا. وهناك بعض الدراسات السلبية عنه.

ايلوبيريدون
ايلوبيريدون مضاد لـ D2 , 5HT-2A مع نشاط قليل على مستقبلات H1 والمسكارين. فى التجارب قصيرة المدى, ايلوبيريدون 4-24 مجم يوميا اكثر تأثيرا من البلاسيبو, والجرعة من 20-24 مجم يوميا يظهر تاثير مباشر لهالوبريدول وريسبيردون. الأعراض الجانبية المرتبطة بالحركة نادرة. ايلوبيريدون 24 مجم يوميا يظهر فعالية وتحمل مشابه ل 160 مجم زيبراسيدون فى تجربة لمدة 4 أسابيع وكل منهما يؤدى إلى تغير مماثل فى  QTc فى رسم القلب لمدة 11 ملى ثانية). فى حالة العلاج لفترات طويلة, ايلوبيريدون 4-16 مجم يوميا يكافئ 5-20 مجم هالوبيردول يوميا فى حالات الإنتكاسة مع حدوث تغيرات فى QT  فى رسم القلب (زيادة حوالى 10 ملى ثانية). ويعتبر الأرق هو العرض الجانبى الأكثر شيوعا كنتيجة لاستعمال ايلوبيريدون. متوسط زيادة الوزن فى تجربة لمدة 6 أسابيع كان 2.6 كجم. ولا يظهر له تأثير على نسبة البرولاكتين بالدم.    

اولانزابين باموات
اولانزابين باموات هو ملح فقير الذوبان من اولانزابين يصنع كمعلق مائى يعطى بالعضل من 2-4 مرات اسبوعيا. الجرعات 210 مجم/ اسبوعين, 300 مجم/ اسبوعين و 410 مجم/ 4 أسابيع أظهرت أنها أكثر تأثيرا من البلاسيبو مع ملاحظة ظهور أثر الدواء والتحسن مبكرا بعد 3 أيام من بدء العلاج. الأعراض الجانبية مماثلة لاعراض المصاحبة لجرعات اولانزابين عن طريق الفم. قد يصاحب العلاج مضاعفات مثل زيادة احتمال حدوث متلازمة الهمدان ومتلازمة مابعد الحقن (تحدث فى 0.07% من الحقن) وكذلك بنظام الجرعة المعقد complex dosing regimen .
باليبيريدون
باليبيريدون (9-هيدروكسيد ريسبيردون) هو المستقلب أو ناتج التكسير  metabolite النشط الأهم لـ ريسبيردون وتم تسويقه فى العديد الدول. دراسات المختبر تبين سرعة انفصاله عن مستقبلات D2 مما ينبئ بحدوت المتلازمة خارج الهرمية EPS بصورة أقل. هو مضاد لـ D2 , 5HT-2A تم انتاجه كنظام اسموزى مقيد الإفراز للتسليم عند تعاطيه بالفم OROS – Osmotic Controlled-release Oral-delivery system لتقليل التذبذب فى مستواه بالبلازما وللاستغناء عن عملية تقطير الجرعة. يخضع باليبريدون لعملية أيض محدودة بالكبد وربما يقلل هذا من حدوث تفاعلات الدواء. هناك تحليل analysis pooled لـ 3 دراسات استمرت ل 6 اسابيع مقارنة بالبلاسيبو وجدت أن باليبريدون 3-15 مجم أكثر تأثيرا من البلاسيبو ويمكن تحملها well tolerated نسبيا. فى أغلب الأحيان مع ريسبيردون, باليبريدون قد يسبب صداع. وبالنظر إلى زيادة الوزن, فإن 9% من المرضى المعالجين ب باليبريدون يزدادون فى الوزن بنسبة 7% من وزنهم الأساسى مقارنة ب 5% من المرضى المعالجين بالبلاسيبو. الأعراض الجانبية خارج الهرمية شائعة فى الأشخاص الذين يتناولون 9-12 مجم يوميا. الجرعات 6 مجم و 12 مجم وجد أنها أكثر تأثيرا من البلاسيبو ولديها فعالية مكافئة ل 10 مجم اولانزابين فى دراسة لمدة 6 أسابيع على بعض البالغين المصابين بالفصام. باليبريدون 9 مجم أو 12 مجم يوميا كان أقوى تأثيرا من كوتيابين 600 أو 800 مجم. الجرعات 6-9 مجم مؤثرة ويمكن تحملها بشكل جيد فى مرضى الفصام الذين تزيد أعمارهم عن 65 عاما. وهناك بعض المعلومات على مدى طويل longterm data تقترح الفعالية فى منع الإنتكاسة. باليبريدون بالميتات هو مكون طويل المفعول يتم حقنة فى عضلة الدلتويد Deltoid .  

 

 

مضادات الذهان الجديدة – التكلفة

تعتبر مضادات الذهان الجديدة أدوية مكلفة نسبيا, وبالرغم من ذلك فان مميزاتهم ربما تجعل هناك توازن بين التكلفة والتأثير فى الواقع العملى. الجدول التالى يوضع تكلفة مضادات الذهان غير التقليدية (£/ مريض لمدة 30 يوم) فى حال الحد الأدنى من الجرعة المؤثرة, والمتوسط التقريبى للجرعة الإكلينيكية والحد الأعلى المصرح به للجرعة. وهذا الجدول يساعد على مقارنة الجرعات المختلفة للدواء الواحد وللأدوية المختلفة فى أى من الجرعات الثلاثة المذكورة. ومن المرجو أن يشجع الجدول على استعمال اقل الجرعات الممكنة من اقل الأدوية تكلفة والتى تعطى نتائج متساوية وتناسب المطالب الإكلينيكية.

جدول – التكلفة الشهرية لمضادات الذهان الجديدة
اميسولبريد

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (400 مجم يوميا) : 55.86£
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (800 مجم يوميا): 111.36£
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (1200 مجم يوميا) : 164.04£

اريبيبرازول

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (10 مجم يوميا) : 104.65£
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (20 مجم يوميا): 209.29£
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (30 مجم يوميا) : 209.29£
  • الأنواع الموجودة فى مصر:

    (ابيليفى 10 , 15 مجم)   

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (10 مجم يوميا) : 540 جنيه
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (20 مجم يوميا): 1080 جنيه
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (30 مجم يوميا) : 1620 جنيه

(اريبيبرازول 10 ,30 مجم)

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (10 مجم يوميا) : 90 جنيه
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (20 مجم يوميا): 180 جنيه (2ق 10 مجم)
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (30 مجم يوميا) : 120 جنيه (ق 30 مجم)

    (اريبيبريكس 10 ,30 مجم)

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (10 مجم يوميا) : 120 جنيه
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (20 مجم يوميا): 240 جنيه (2ق 10 مجم)
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (30 مجم يوميا) : 240 جنيه (ق 30 مجم)

 

اولانزابين

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (10 مجم يوميا) : 85.13£
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (15 مجم يوميا): 127.69£
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (20 مجم يوميا) : 170.25£
  • الأنواع الموجودة فى مصر:

     (زيبركسا 5 ,10 مجم)

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (10 مجم يوميا) : 690 جنيه
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (15 مجم يوميا): 1035 جنيه
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (20 مجم يوميا) : 1380 جنيه

    (اولابكس 5 ,10 مجم)

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (10 مجم يوميا) : 180 جنيه
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (15 مجم يوميا): 270 جنيه
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (20 مجم يوميا) : 360 جنيه

    (اولازين 10)

باليبريدون

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (3 مجم يوميا) : 104.23£
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (6 مجم يوميا): 104.23£
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (12 مجم يوميا) : 260.57£
  • الأنواع الموجودة فى مصر:

    (انفيجا 3 , 6 مجم)

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (3 مجم يوميا) : 540 جنيه
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (6 مجم يوميا): 660 جنيه
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (12 مجم يوميا) : 1320 جنيه

كيوتيابين أى-أر

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (300 مجم يوميا) : 85.00£
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (500 مجم يوميا): 141.55£
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (750 مجم يوميا) : 226.55£
  • الأنواع الموجودة فى مصر:

    (سيروكويل 25 , 100 , 200 مجم)

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (300 مجم يوميا) : 645 جنيه
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (500 مجم يوميا): 1020 جنيه
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (750 مجم يوميا) : 1530 جنيه

كيوتيابين اكس-إل

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (300 مجم يوميا) : 85.00£
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (600 مجم يوميا): 170.00£
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (800 مجم يوميا) : 226.20£
  • الأنواع الموجودة فى مصر:

    (كوتيابين اكس-إل 300 مجم)

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (300 مجم يوميا) : 900 جنيه
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (600 مجم يوميا): 1800 جنيه
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (800 مجم يوميا) : ----

ريسبيردون (بالفم)

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (4 مجم يوميا) : 30.80£
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (6 مجم يوميا): 47.42£
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (16 مجم يوميا) : 126.24£
  • الأنواع الموجودة فى مصر:

(ريسبيردال 2 , 4 مجم)  

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (4 مجم يوميا) : 375 جنيه
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (6 مجم يوميا): 562.5 جنيه
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (16 مجم يوميا) : ----

    (ابيكسيدون 1, 2, 3, 4 مجم)

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (4 مجم يوميا) : 90 جنيه
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (6 مجم يوميا): 150 جنيه
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (16 مجم يوميا) : ----

    (زيسبيرون 2 , 4 مجم)
(ريسدال 2 , 4 مجم)   

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (4 مجم يوميا) : 135 جنيه
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (6 مجم يوميا): 225 جنيه (ق4مجم+ق2مجم)
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (16 مجم يوميا) : ----

    (ريسكيور 2 , 4 مجم) (سيجمادون 3 مجم) (ابيكسيدون شراب)
(سيكودال شراب "1مجم/امل" )

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (4 مجم يوميا) : 58 جنيه
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (6 مجم يوميا): 85 جنيه
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (16 مجم يوميا) : ----

ريسبيردون (حقن)

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (25 مجم/اسبوعين) : 159.38£/28يوم
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (37.5 مجم/اسبوعين): 222.64£/28يوم
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (50 مجم/اسبوعين) : 285.52£/28يوم
  • الأنواع الموجودة فى مصر:

    (ريسبردون (حقن) )

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (25 مجم/اسبوعين) : 1700 جنيه/28يوم
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (37.5 مجم/اسبوعين): 2400 جنيه/28يوم
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (50 مجم/اسبوعين) : ----

سيرتيندول

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (12 مجم يوميا) : POA
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (20 مجم يوميا): POA
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (24 مجم يوميا) : POA
  • الأنواع الموجودة فى مصر:

    (سيردوليكت 4 , 12, 16 , 20 مجم)

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (12 مجم يوميا) : 750 جنيه
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (20 مجم يوميا): 750 جنيه
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (24 مجم يوميا) : 870 جنيه

 
زوتيبين

  • تكلفة الحد الأدنى للجرعة المؤثرة (150 مجم يوميا) : 75.93£
  • تكلفة المتوسط التقريبى للجرعة الاكلينكية (300 مجم يوميا): 141.84£
  • تكلفة الحد الأعلى للجرعة (300 مجم يوميا) : 141.84£

ملاحظات:

  • تختلف التكلفة بحسب التوع التجارى المستعمل
  • التكلفة على البالغين بالمملكة المتحدة (30 يوم), MMIS , مايو 2010, وتم إضافة تكلفة الأنواع الموجودة بمصر.
  • متوسط الجرعة الإكلينيكة للمرضى المحجوزين على أقل جرعة مستمرة يتحسن عليها المريض Maintenance therapy

تكلفة الكلوزابين ليست مدرجة بالجدول لأن له دواعى مختلفة للإستعمال.

   

مضادات الذهان – القواعد العامة للوصف الطبى أو العلاجى:
يجب استعمال أقل جرعة ممكنة. ويجب المعايرة أو الزيادة التدريجية لهذه الجرعة dose titration لكل مريض إلى الحد الأدنى للجرعات المعلوم تأثيرها (راجع فصل الحد الأدنى من الجرعات المؤثرة). ويجب أن يتم زيادة الجرعة بعد اسبوعين من المتابعة والتى يُظهر فيها المريض – وبشكل واضح – استجابة ضعيفة أو منعدمة. وعند استخدام الأدوية طويلة المفعول أو المتخزن depot فإن النسبة بالبلازما ترتفع لمدة 6-12 اسبوع بعد بدء العلاج حتى وإن لم يحدث أى تغيير فى الجرعة, ولذلك فإن زيادة الجرعة خلال هذه الفترة يعتبر غير ملائم. 
وفى الغالب الأعم لمعظم المرضى, يُنصح باستعمال نوع واحد من مضادات الذهان (مع أو بدون مثبت للمزاج mood stabilizer أو مهدئ) "راجع فصل تعديد (أو استعمال أدوية متعددة من) أدوية مضادات الذهان antipsychotic polypharmacy ". وبعيدا عن الأحوال الإستثنائية (مثل ازدياد او تقوية كلوزابين clozapine augmentation ), فإنه يجب تجنب تعديد أدوية مضادات الذهان antipsychotic polypharmacy بسبب المخاطر المرتبط بإطالة QT "فى رسم القلب" (QT prolongation ) وتوقف القلب المفاجئ عند إهمال الطبيب فى زيادة الجرعات أو إستعمال ادوية متعددة فى آن واحد أو عدم متابعة المريض بعمل رسم قلب على الأقل كل ستة أشهر.
وتستخدم توليفة أو تجميعة من مضادات الذهان antipsychotic combination فقط عندما يثبت أن الإستجابة لنوع واحد من مضادات الذهان غير كافى (بما فى ذلك كلوزابين). وفى هذه الحالات, يجب تقييم وكتابة أو توثيق ثأثير هذه التوليفة على الأعراض المستهدفة والأثار الجانبية المترتبة عليه بشكل دقيق ومتابعة هذه الأعراض الجانبية وعلاجها وكما قلنا سابقا عمل رسم القلب دورى. وعندما لاتوجد فائدة واضحة يجب العودة إلى العلاج بنوع واحد من مضادات الذهان.
وبوجه عام, فإنه يجب عدم استخدام مضادات الذهان كمهدئات حسب الظروف أو مؤقتة أو كلما دعت الحاجة PRN sedatives ولكن يُنصح باستعمال كورسات قصيرة من البنزوديازيبين أو المهدئات العامة مثل promethazine .
ويجب تقييم الإستجابة للعلاج بمضادات الذهان بواسطة مقاييس التقييم المعترف بها, وأن يتم توثيق أو كتابة النتائج فى ملف المريض.
ويجب القيام بمراقبة مكثفة للصحة الجسدية للمرضى الذين يستعملون مضادات الذهان (وتشمل متابعة ضغط الدم والنبض ورسم القلب ونسبة الجلوكوز والسوائل بالبلازما).

 

 

 

الخطوط الإرشادية لنايس NICE Guidelines – الفصام:

إن الخطوط الإرشادية لنايس 2009 تختلف بشكل هام عن الخطوط الإرشادية السابقة. فلم يعد هناك إلزام أو ضرورة لتوصيف مضادات الذهان الغير تقليدية كخط أول للعلاج. ويُنصح فقط أن كلوزابين يمكن اقتراحه (وليس وصفه أو كتابته) بعد استعمال توليفة من اثنين من مضادات الذهان. وهناك المزيد من التأكيد على اشتراك المرضى وذويهم فى قرار اختيار العلاج, وإن كان هناك بعض المؤشرات التى تدل على أن هذا الأمر نادرا ما يحدث ولكن تبقى فرصة أو إمكانية التطبيق قائمة.

الخطوط الإرشادية لنايس NICE Guidelines – خلاصة أو ملخص

  • فى الأشخاص الذين تم تشخيصهم كحالات فصام جديدة, يُقترح أو يُقدم إستعمال الأدوية مضادات الذهان بطريق الفم, مع توفير المعلومات ومناقشة الفوائد أو المنفعة والآثار الجانبية لكل دواء مع المريض أو أهله أو من يقوم برعايته. يجب أن يتم إتخاذ قرار إختيار الدواء بواسطة المريض والطبيب المعالج معا, مع الوضع فى الإعتبار:
    • الإحتمالية النسبية لكل دواء من مضادات الذهان أن يسبب أعراض جانبية خارج الهرمية EPS (مثل الأعراض التخشبية والرعشة وتعذر الجلوس أو التململ Akathisia ) أو أعراض جانبية أيضية Metabolic (مثل زيادة الوزن) أو أثار جانبية أخرى (مثل أحاسيس شخصية غير مريحة أو متعبة unpleasant subjective experience ).
    • The views of the carers where the service user agrees وجهات نظر اقارب المريض أو المهتمين به فى العلاج النفسى عامة من أن العلاج النفسى مخدر أو مهدئ أو منوم أو يسبب الإدمان وتغيير وجهة النظر هذه والتأكيد على أن مضادات الذهان ليست بمخدرات أو مهدئات ولا يتم التعود عليها أو إدمانها) (ولكن يجب التنبيه والعلم أن مضادات الذهان ربما تستعمل لفترات طويلة وربما مدى الحياة لأن معظم الأمراض الذهانية هى أمراض مزمنة إلى أن يأذن الله عز وجل بعلاج نهائى شافى إن شاء الله).
  • قبل البدء فى استعمال مضادات الذهان, اقترح على الشخص المصاب بالفصام عمل رسم قلب ECG إذا كان:
    • الفحص الطبى أظهر احتمال خطورة محددة على الجهاز الدورى والقلب (مثل تشخيص ارتفاع ضغط الدم)
    • وجود تاريخ مرضى لمرض بالجهاز الدورى والقلب.
    • تم احتجاز المريض كمريض داخلى Inpatient
  • العلاج بالأدوية مضادات الذهان يجب اعتباره كتجربة علاجية فردية أو شخصية صريحة. ويجب أن نضع فى الإعتبار ما يلى:
    • تسجيل دواعى الإستعمال والفوائد المتوقعة والآثار الجانبية المحتملة للدواء مضاد الذهان المستخدم بطريق الفم والوقت المتوقع لحدوث تغير فى الأعراض وظهور الآثار الجانبية.
    • فى بداية العلاج قم بإعطاء جرعة تساوى الحد الأدنى للنطاق المصرح به, مع القيام بزيادة الجرعة بشكل تدريجى فى حدود الجرعة المصرح بها.
    • قم بمراجعة وتسجيل أسباب استعمال جرعات خارج النطاق المصرح به.
  • يجب مراقبة وتسجيل النقاط الآتية بشكل دورى ونظامى طوال فترة العلاج وبشكل خاص خلال فترة معايرة الجرعة أو الزيادة التدريجية:
    • الفعالية, وتشمل التغير فى الأعراض والسلوك.
    • الأعراض الجانبية للعلاج, مع الوضع فى الإعتبار التراكب أو التداخل overlap بين أعراض جانبية محددة للدواء وبين الأعراض المرضية للفصام مثل التداخل بين تعذر الجلوس أو التململ ِakathesia والهياج أو القلق.
    • مدى الإلتزام بالعلاج.
    • الصحة الجسدية للمريض
    • تسجيل الأساس المنطقى لإستمرار أو تغيير أو إيقاف العلاج وتأثير هذه التغييرات.
    • يتم تجربة العلاج بأقصى جرعة ممكنة لمدة 4-6 أسابيع.
  • عدم استعمال جرعة التحميل من مضادات الذهان والتى تعرف بـ Rapid neuroleptisation .
  • عدم البدء فى علاج منتظم مشترك من أكثر من نوع من مضادات الذهان إلا لفترات قصيرة (مثل حالات تغيير الدواء).
  • عند استعمال كلوربرومازين, يجب التحذير من احتمالية حدوث حساسية أو تحسس للضوء بالجلد ويجب النصح باستخدام الدهانات الجلدية ضد الشمس عند الضرورة.
  • يجب الوضع فى الإعتبار استعمال أو اقتراح مضادات الذهان طويلة المدى أو المدخر للأشخاص المصابين بالفصام:
    • الذين يفضلون هذا النوع من العلاج بعد النوبات الحادة.
    • عندما يكون تجنب عدم الإلتزام الغير ظاهر بالعلاج (سواء بقصد أو بدون قصد) هو أولوية طبية فى الخطة العلاجية.
  • يجب اقتراح / استخدام كلوزابين للأشخاص المصابين بالفصام فى حالة عدم استجابة المرض بشكل كافى للعلاج بالرغم من الإستعمال التتابعى لجرعات كافية من نوعين مختلفين من مضادات الذهان. وعلى الأقل يجب أن يكون أحد هذه الأدوية من الجيل الثانى لمضادات الذهان (باستثناء كلوزابين).
  • بالنسبة للأشخاص المصابين بالفصام, فى حالة عدم استجابة المرض بشكل كافى للحد الأقصى لجرعة كلوزابين, يجب على المعالج مراجعة الإلتزام السابق بالحد الأقصى من جرعة مضاد الذهان (بما فى ذلك قياس نسبة الدواء بالدم إن أمكن) واستخدام العلاج النفسى قبل إضافة دواء اخر مضاد للذهان كتقوية للعلاج بـ كلوزابين. والتجربة الكافية لهذه التقوية قد تحتاج إلى 8-10 أسابيع مع اختيار دواء لا يُقوى أو يُزيد الأعراض الجانبية المشهورة لـ كلوزابين.

 

ملاحظات:

  • أدوية الجيل الأول لمضادات الذهان قد تكون أقل فعالية - بدرجة بسيطة – من بعض الجيل الثانى, ولذلك على الأرجح يجب أن تُدخر أو تُحجز كخط ثانى للعلاج بسبب إحتمالية حدوث نتائج اضعف مقارنة بأدوية الجيل الثانى وكذلك لزيادة خطر حدوث اضطراب بالحركة خاصة خلل الحركة المتأخر tardive dyskinesia .
  • يعتمد الإختيار بنطاق واسع على مقارنة الأثار الجانبية ونسبة حدوث التسمم النسبى لكل دواء, ويظهر أو يبدو أغلب المرضى قادرون على الإختيار المعتمد على المعلومات التى تلقوها عن هذه العوامل والآثار, بالرغم من أنهم عمليا وفى الواقع نادرا ما تكون هناك احتمالية لمشاركتهم فى اختيار الدواء خصوصا فى بلادنا الفقيرة التعبانة والمريض فيها ليس له أى إختيار لأن حالته المادية والثقافية لاتسمح له بهذا الإختيار.
  • فى حالة وجود فشل تجربة علاجية سابقة (لكن ليست عدم استجابة مؤكدة للعلاج), يعتبر اولانزابين أو ريسبيردون اختيارات أفضل من كوتيابين. ويجب أن يستعمل اولانزابين, بسبب الوفرة من الدلائل التى تؤيد أفضليته – ولو بدرجة بسيطة – عن باقى مضادات الذهان, يجب ان يستعمل دائما قبل كلوزابين إلا عند وجود موانع للإستعمال.
  • عند التاكد من وجود مقاومة او عدم استجابة للعلاج (عدم الإستجابة لإثنين على الأقل من مضادات الذهان), فإن الدلائل المؤكدة تدعم استعمال كلوزابين (وكلوزابين فقط).        

* الوسائل المساعدة على الإلتزام بالدواء (e.g: Medidose system ) لا تعتبر بديلا لتعليم المرضى. فان الهدف النهائى أو الأساسى هو تعزيز أو توفير حياة مستقلة أو حرة دون إعتماد على الآخرين. وربما يحتاج المرضى قبل استكمال الوسائل المساعدة الخاصة بهم إلى أن يكونوا قد حصلوا أولا على التدريب والدعم. ويجب ملاحظة أن هذه الوسائل المساعدة تعتبر ذات فائدة قليلة إذا لم يتم تحفيز المريض وتشجيعه على الإلتزام بالعلاج الموصوف. وكذلك ملاحظة أن بعض الأدوية غير مناسبة لاستعمالها او تخزينها فى هذه الوسائل المساعدة على الإلتزام بالدواء.

 

تغيير مضادات الذهان بسبب عدم التحمل أو ظهور الأعراض الجانبية – التوصيات
متلازمة الخارج هرمية الحادة acute EPS :

  • الأدوية المقترحة: اريبيبرازول – اولانزابين – كوتيابين.
  • الخيارات الأخرى: كلوزابين – ريسبيردون (<6مجم يوميا) – زيبراسيدون.

خلل الشحميات/الدهون بالدم Dyslipidemia

  • الأدوية المقترحة: اميسولبريد – اريبيبرازول* – زيبراسيدون.
  • الخيارات الأخرى: ---

 
نقص أو ضعف تحمل الجلوكوز:

  • الأدوية المقترحة: اميسولبريد – اريبيبرازول* – زيبراسيدون.
  • الخيارات الأخرى: ريسبيردون.

ارتفاع البرولاكتين بالدم Hyperprolactinemia :

  • الأدوية المقترحة: اريبيبرازول* – كوتيابين.
  • الخيارات الأخرى: كلوزابين – اولانزابين – زيبراسيدون.

انخفاض ضغط الدم الوضعى/الإنتصابى Postural hypotension

  • الأدوية المقترحة: اميسلوبريد – اريبيبرازول – هالوبيريدول – سولبرايد – ترايفلوبيرازين.
  • الخيارات الأخرى: ---

إطالة QT (فى رسم القلب) QT prolongation :

  • الأدوية المقترحة: أريبيبرازول (مع متابعة رسم القلب).
  • الخيارات الأخرى: العلاج بجرعة قليلة من نوع واحد من الأدوية التى لم يذكر بشكل صريح منع استعمالها فى حالات إطالة َQT فى رسم القلب (مع متابعة رسم القلب).

الهمدان sedation :

  • الأدوية المقترحة: اميسلوبريد – اريبيبريزول – ريسبيردون – سولبرايد.
  • الخيارات الأخرى: هالوبيريدول – ترايفلوبيرازين – زيبراسيدون.

الضعف الجنسى:

  • الأدوية المقترحة: اريبيبرازول – كوتيابين.
  • الخيارات الأخرى: كلوزابين.

خلل الحركة المتأخر tardive dyskinesia

  • الأدوية المقترحة: كلوزابين.
  • الخيارات الأخرى: اريبيبرازول – اولانزابين – كوتيابين.

زيادة الوزن

  • الأدوية المقترحة: اميسولبريد – اريبيبرازول – هالوبيريدول – ترايفلوبيرازين.
  • الخيارات الأخرى: كوتيابين – ريسبيردون – زيبراسيدون.

* هناك دلائل ومؤشرات أن كلاً من التغيير إلى أو إضافة اريبيبرازول للعلاج يعتبر مؤثرا فى تقليل الوزن (وفى رأيى الشخصى أنه لا يقلل الوزن ولكن عند استعماله من النادر أن يزيد وزن المريض), وتقليل نسبة البرولاكتين, وتقليل حدوث خلل الشحميات/الدهون بالدم dyslipidemia .

 

الإستجابة لمضادات الذهان – زيادة الجرعة او تغيير الدواء أو إضافة دواء آخر أو مجرد انتظار التحسن – ماهو الإختيار الصحيح؟

إن اكثر المشكلات شيوعا التى تواجه الطبيب المتابع للمرضى المصابين بالفصام هى: ما التصرف الذى يفعله إذا لم يكن مضاد الذهان الحالى مثالى للمريض. وربما يعود هذا إلى سببين رئيسين:
أولا: أنه قد تم التحكم فى الأعراض أو التغلب عليها لكن المشكلة فى الأعراض الجانبية. ثانيا: عندما تكون الإستجابة للعلاج غير كافية أو جزئية. ولحسن الحظ, فإن التنوع الموجود فى مضادات الذهان المتاحة يجعل من الممكن أن نجد فى أغلب الأحوال مضاد للذهان له أعراض جانبية مقبولة للمريض. والسؤال الأكثر صعوبة هو: متى نستطيع الحكم أو القول أن استجابة اعراض المرض للدواء غير كافية أو غير ملائمة. فإذا كان المريض قد مر بالفعل بتجربة علاجية "كافية أو ملائمة" باستخدام اثنين من مضادات الذهان لمدة وافية أو تفى بالغرض, فى هذه الحالة يجب التفكير بشكل واضح وقوى فى استخدام كلوزابين. ومع ذلك, فإن الغالبية العظمى من المرضى فى العيادات إما انهم لم يتم فعليا استحقاقهم أو إعدادهم لاستعمال كلوزابين أو أنهم غير راغبين فى هذا الإختيار. وفى مثل هذه الأحوال فإن الطبيب لديه أربع اختيارات رئيسية: زيادة جرعة الدواء الحالى, أو التغيير إلى نوع أخر من مضادات الذهان أو إضافة علاج مساعد أو مجرد الإنتظار لإستجابة المريض.

متى تتم زيادة الجرعة؟
فى الوقت الذى كان الحد الأقصى للجرعة العلاجية من مضادات الذهان التقليدية محلا للجدل والنقاش, كانت الجرعة التى يُنصح بها من مضادات الذهان غير التقليدية تعتمد على تجارب طبية دقيقة ومتعددة وبالرغم من هذا فإن الإجماع على الحد الأقصى للجرعة قد تغير مع الوقت. على سبيل المثال, عندما بدأ استعمال ريسبيردون كان الحد الأقصى لجرعة المعايرة والزيادة التدريجية من 2مجم إلى 4 مجم ثم إلى 6 مجم أو أكثر لكل المرضى, وعلى العكس من هذا كان الشائع على الساحة هو استعمال جرعات أقل. وعلى الجهة المقابلة,عند بداية إستعمال كوتيابين كان الحد الأقصى للجرعة 300 مجم وغالب الترجيح أو الإجماع الآن على استعمال جرعات أكبر مع أن الدلائل لا تؤيد هذا التحول. .... Nonetheless , فإن معظم الأطباء يشعرون بالراحة فى الإلتزام بالجرعات العلاجية التى تمت التوصيات بها. ويعتبر السؤال الأكثر حرجاً أو حسما: ما الذى يجب على الطبيب أن يفعله إذا قام بالوصول او حتى تخطى الحد الأقصى لنطاق الجرعة العلاجية والمريض يتحمل العلاج بشكل جيد لكن المنفعة من تأثير العلاج مازالت محدودة؟                    

ملاحظة إستجابة المريض للجرعة:
قام ديفيس و تشن Davis and Chen بعمل systematic meta-analysis للمعلومات المتاحة حتى عام 2004 واستنتجا او قررا أن نطاق الجرعة الذى يقدم الأحد الأقصى للمنفعة العلاجية هو 4 مجم من ريسبيردون, 16 مجم من اولانزابين, 120 مجم زيبراسيدون, 10-15 مجم اريبيبرازول (ولم يتمكنا من تحديد مثل هذه الجرعة من كوتيابين باستعمال هذه الطريقة). وقامت دراسات حديثة بعمل مقارنة بين جرعات أعلى من الجرعات القياسية وبين الجرعات المعيارية أو القياسية, وقام كينون ومعاونوه Kenon et al بدراسة العلاقة بين الجرعة والإستجابة العلاجية للجرعات القياسية أو المعيارية وجرعات أعلى من اولانزابين فى دراسة عشوائية double-blind لمدة 8 أسابيع  باستعمال جرعات ثابتة لمقارنة 10 مجم – 20 مجم – 40 مجم من اولانزابين وكانت النتائج أنه لا يوجد مزيد من المنفعة العلاجية للجرعات الأعلى من الجرعة القياسية (أى أن 40 مجم ليس لها أى أفضلية عن 10 مجم – ولكننى فى رأيى الشخصى وتجاربى مع مرضاى ينتفع المريض جدا من زيادة الجرعة من 10 إلى 30 مجم وملاحظة أيضا أن الأعراض الجانبية من 10-30 مجم هى هى-) مع وجود دلائل واضحة على زيادة ظهور الأعراض الجانبية (زيادة الوزن وارتفاع البرولاكتين) المرتبط بزيادة الجرعة. وبشكل مشابه أو مماثل, فإن الدراسات الأولية لترخيص إستعمال ريسبيردون تم فيها مقارنة الجرعات المعتادة 2-6 مجم بجرعات أعلى 8-16 مجم وتم اختيار النطاق الأقل للجرعة مع وجود منفعة إضافية قليلة للجرعات الأعلى لكنها مرتبطة بزيادة كبيرة واضحة فى الأعراض الجانبية (المتلازمة خارج الهرمية وارتفاع البرولاكتين). وهذه الدراسات الحديثة تتوافق مع الدراسات السابقة فى استخدام جرعات ثابتة من هالوبيريدول. وبالرغم من هذا, فلابد أن نضع فى الحسبان أن هذه الجرعات تم استخلاصها من دلائل جماعية group evidence حيث تم تحديد جرعات مختلفة للمرضى, وهذا يختلف عن الممارسة العلاجية أو العملية العلاجية حيث لا نضع فى الإعتبار زيادة الجرعة إلا فى حالة فشل الجرعة الأولية فقط. وعلى حد علمنا, فهناك دراسة واحدة قامت بوضع هذا السؤال بشكل نظامى فى البعد وثيق الصلة بالعملية العلاجية الخاص بها only one study has systematicaly addressed this question in its clinically relevant dimension . فقد قام كينون ومساعدوه kinon et al بفحص المرضى الذين لم يستجيبوا للجرعة (الذى ثبت لاحقا أنها) القياسية أو المعيارية من فلوفينازين (20 مجم) وقم باختبار 3 استراتيجيات أو اقتراحات أو خطط: زيادة الجرعة إلى 80 مجم أو التغيير إلى هاوبيريدول أو الإنتظار مع ملاحظة استجابة المريض, وكانت الإقتراحات أو الاستراتيجيات أو الخطط الثلاثة متساوية فى ما يتعلق بالفعالية. ولهذا يبدو أنه على مستوى المجموعة (وهذا يعارض ما يحدث على مستوى الفرد) أن هناك دلائل قليلة تدعم العلاج بجرعات أكبر من الجرعات التى تمت التوصية باستعمالهاrecommended doses .          
الإختلافات أو التغييرات فى مستوى أو نسبة الدواء بالبلازما Plasma level variations
بالرغم مما سبق, فإن الدلائل المعتمدة على مستوى المجموعة لا تستطيع أن تحدد بشكل كامل او قطعى القرارات الفردية على مستوى الأشخاص, فهناك اختلافات او فروق شخصية أو فردية واضحة فى نسبة الدواء بالبلازما فى الأشخاص المعالجين بمضادات الذهان. ففى غالب الأحوال قد نقابل مريضا عندما يستعمل الحد الأقصى من نطاق الجرعة (مثلا 6 مجم ريسبيردون أو 20 مجم اولانزابين) قد نجد لديه نسبة أو مستوى للدواء بالبلازما اقل من النطاق المتوقع عند استعمال  2 مجم ريسبيردون أو 10 مجم اولانزابين على التوالى. فى هؤلاء المرضى, يستطيع الطبيب اتخاذ قرارا منطقيا بزيادة الجرعة, بشرط إخبار المريض وأن تكون الأعراض الجانبية مقبولة أو يمكن تحملها, من أجل الوصول بمستوى الدواء بالبلازما إلى متوسط الحد الأقصى للنطاق العلاجى لهذا الدواء. وبالرغم من هذا فإن الطبيب غالبا يقابل مريضا لايتحسن بالرغم من التزامه بالعلاج ويستعمل الحد الأقصى للجرعة كما أن نسبة الدواء بالبلازما كافية. فما هى الخطوة التالية؟    
الإختيارات العلاجية treatment choices
فى مثل هذه الحالات يوجد 3 اختيارات اساسية أو جوهرية: كلوزابين, أو التغيير إلى دواء آخر, أو إضافة دواء آخر. إذا استكمل او استوفى المريض الشروط الخاصة باستعمال كلوزابين فإنه بلاشك الإختيار المفضل. وبالرغم من هذا فإن العديد من المرضى إما أنهم لايستوفون هذه الشروط, أو أنهم لايفضلون فكرة عمل اختبار دم دورى وكذلك الالتزام بالمواعيد الدورية المطلوبة لإستعمال كلوزابين, فيكون الإختيار فى هؤلاء المرضى هو التغيير إلى دواء آخر أو إضافة مضاد للذهان. والمعلومات المتاحة عن تغيير العلاج متناثرة أو متفرقة, ففى الوقت الذى تضمنت فيه تقريبا كل التجارب العلاجية فى المرضى المصابين بالفصام الحاد هذا الإختيار وهو تغيير المريض من نوع من مضادات الذهان إلى نوع آخر, فإنه لاتوجد دراسات صريحة عن التوليفة المفضلة لتغيير الدواء. (مثلا إذا فشل استعمال ريسبيردون – ما هو الدواء التالى؟ اولانزابين – كوتيابين – اريبيبرازول – او زيبراسيدون), وبالنظر الى تجارب تغيير الدواء المدعومة أو التى تمت تحت رعاية شركات الدواء, فإنه على الأصح أو بالأحرى تؤدى إلى نتائج مشوشة وتكون نتائجها مرتبطة بشكل قوى بمصلحة الشركة التى ترعى التجربة (راجع: لماذا يتفوق اولانزابين على ريسبيردون, ويتفوق ريسبيردون على كوتيابين, ويتفوق كوتيابين على اولانزابين, دراسة تحليلية استكشافية لدراسات المقارنة وجها لوجه بين الجيل الثانى لمضادات الذهان).
وقد قامت كاتى CATIE - تجربة مقارنة من أهم التجارب فى الولايات المتحدة مدعومة من المجتمع أو مدعومة بشكل علنى من عدد من الشركات major US-based publicaly funded comparative study – قامت بفحص المرضى الذين لم يستجيبوا لأول استعمال من مضادات الذهان غير التقليدية وتم تغييرهم بشكل عشوائى إلى نوع آخر من مضادات الذهان غير التقليدية, وأظهر المرضى الذين تم تغيير الدواء المستعمل إلى اولانزابين وريسبيردون نتائج أفضل من المرضى الذى تم تغيير الدواء إلى كوتيابين او زيبراسيدون. وهذا التأثير الأقوى أو الأفضل أصبح مدعوما ومؤيدا بدراسة تحليلية meta-analysis حديثة قارنت الجيل الأول من مضادات الذهان التقليدية بعدد من غير التقليدية واستنتجت او انتهت إلى أنه بخلاف كلوزابين, فإن اميسلوبريد وريسبيردون واولانزابين فقط أظهروا تأثير أفضل وأقوى من الجيل الأول للمضادات الذهان. وكذلك دراسة تحليلية أخرى قارنت أدوية الجيل الثانى لمضادات الذهان ببعضهم البعض تقترح أن اولانزابين ثم ريسبيردون (بهذا الترتيب) (رأيى الشخصى أن العكس هو الصحيح) قد يكون لهما تأثيرا أقوى عن باقى الأدوية. وهذا يقترح أنه إذا لم يكن المريض قد استعمل اولانزابين أو ريسبيردون إلى هذا الوقت, فسيكون قرارا معقولا التغيير إلى هذه الأدوية بشرط موازنة الأثار الجانبية. أما إذا كان المريض قد استعمل بالفعل اولانزابين و ريسبيردون فلاشك أن المنفعة من التغيير فضلا عن الإستمرار ستكون على الأرجح هامشية إلى حد كبير.         
ما الذى تختاره لشخص لم يستجيب مع اولانزابين أو ريسبيردون (غير او بخلاف كلوزابين) الأمر ليس واضحا بالقدر الكافى. هل يجب على الطبيب التغيير إلى (مثلا اريبيبرازول أو زيبراسيدون أو حتى احد مضادات الذهان التقليدية) او هل عليه ان يضيف مضاد ذهان اخر علينا ان نضع في الاعتبار انه بعد التحويل او التغيير (الذى يعتبر اكثر الخطوات شيوعا), تعتبر اضافة مضاد ذهان اخر هى علي الارجح ثاني اكثر الخطوات العلاجيه شيوعا او استخداما حيث ان 39-43% من المرضي في الرعايه التقليديه يعالجون باكثر من نوع من مضادات الذهان. وغالبا يضاف مضاد الذهان الثاني للحصول علي خصائص اضافيه (مثل التهدئة باستخدام كوتيابين او تقليل نسبة البرولاكتين باضافة اريبيبرازول) (رأيى الشخصى أن إستعمال اريبيبرازول وحده لا يسبب ارتفاع نسبة البرولاكتين أما إضافة  أريبيبرازول إلى دواء يسبب إرتفاع البروكتين لن يكون له تأثير على إنخفاض هذا الهرمون) هذه المشكله نوقشت كثيرا. لكننا هنا نركز فقط  على إضافة مضاد ذهان الي مضاد ذهان اخر لزيادة التاثير. من الناحية النظرية أو الإفتراضية ولأن كل مضادات الذهان تغلق مستقبلات D2 (بخلاف مضادات ارتفاع ضغط الدم التي تعتمد علي طرق مختلفة) فيكون مجال rationale الاضافة محدود. والدراسات علي الاضافه add-ons اختارت توليفة للأدوية الملائمة combination of convenience او قائمة علي اساس اكلينيكي وربما تكون أكثر الدلائل النظامية المتاحة هى عن إضافة مضادات الذهان لـ كلوزابين – وربما تكون مدعومة بـاستنتاجات منطقية  rationaleانه بما ان كلوزابين يشغل مستقبلات D2 بصوره منخفضه, فبزيادة شغله لمستقبلات D2 من الممكن ان يعطي فوائد أو منفعة اضافيه. وهناك تحليل meta-analysis لكل الدراسات النظاميه الخاصه بالاضافه في مضادات الذهان يقترح ان افضل النتائج تكون اكثر احتمالا عندما يعالج المريض بـ كلوزابين وحين يتم اضافة أحد أدوية الجيل الاول من مضادات الذهان وعندما يستخدم كلا النوعين من مضادات الذهان بالجرعة الفعاله او المؤثرة.
متي تتوقف أو تبقى على هذا الحال when to stay ؟ مراجعه للدلائل السابقة تقترح انه سواء تم زيادة الجرعة او التحويل او التحفيز/التقوية augmentation فليس أيا من هذه الخطط يعتبر الإختيار الواضح أو الأفضل فى كل المواقف. ولكن يتم زيادة الجرعة إذا كانت نسبة الدواء بالبلازما منخفضة, ويتم تغيير الدواء إذا كان المريض لم يستعمل اولانزابين أو ريسبيردون, و إذا لم يستجيب المريض لـ كلوزابين فربما تساعد التقوية على استجابة أفضل. وبسبب الفعالية المحدودة لهذه المحاولات, ربما تكون دعوة هامة بكل جوانبها أو لفت انتباه الطبيب المعالج ليحدد متى يبقى أو يظل على العلاج الدوائى الحالى ويعطى تركيز اكبر العلاجات غير الدوائية, مثل engagement in case management و العلاج النفسى المطلوب أو المستهدف و vocational rehabilitation كوسائل تُعزز تحسن المريض. ولعل البعض قد ينظر الي الأمر من منظور سلبى, ولكن البقاء أو الإستمرار على العلاج عند نقطة معينة غالبا مايسبب للمريض أضرارا أقل من تلك التى يحدثها التغيير فى العلاج بلا هدف.
ملخص او مراجعة:
فى حالة فشل أو عدم الإستجابة للعلاج

  • إذا تم الوصول بالجرعة إلى الحد الأقصى, نضع فى الإعتبار الإنتظار مع مراقبة أو متابعة إستجابة المريض
  • الوضع فى الإعتبار زيادة جرعة مضاد الذهان تبعا للتحمل ولنسبة الدواء بالبلازما
  • إذا لم ينجح هذا, ضع فى الإعتبار استعمال اولانزابين أو ريسبيردون (إذا لم يكن قد تم استعمالهم)
  •   إذا لم ينجح هذا, ضع فى الإعتبار استعمال كلوزابين (الدلائل التى تدعم استعماله قوية جدا)
  • إذا لم ينجح استعمال كلوزابين, استعمل خطط أو استراتيجيات تقوية لوقت محدد (Time-limited augmentation ).

بداية وسرعة تأثير مضادات الذهان Speed & Onset of antipsychotic action
إن مدى سرعة مفعول مضاد الذهان له اهميه بالغه لدي الطبيب المعالج حيث انه يحدد المده التى يجب على الطبيب أن ينتظرها قبل إحداث أى تغيير فى العلاج. والسؤال عن سرعة بداية مفعول مضاد الذهان غير واضح حيث ان الملاحظات الاوليه لمفعول مضاد الذهان في الخمسينات 1950 تري انه سريع المفعول (ايام) وبمرور الوقت اصبح من المقبول ان بدايه مفعول مضاد الذهان متاخر – فأصبح التعليم المعيارى أو المقياسى أن بداية عمل مضادات الذهان قد تظهر خلال أى وقت فى الفترة من 2 إلى 3 أسابيع. وهذا الأمر يتضمن شيئين رئيسين:  

  • أنها تقترح لـ مصممى/واضعى المخططات العلاجية/الطبية clinical algorithm أن الطبيب لابد أن ينتظر لفترة طويلة (4-6 أسابيع) قبل إتخاذ قرار بعمل أى تغيير فى العلاج.
  • وكذلك لهؤلاء الذين يحاولون فهم عمل أو تأثير مضادات الذهان, فإنها تقترح أن التغييرات المبكرة كانت غير محددة non-specific وربما تكون غير مناسبة non-relevant .

وعلي مدار الاعوام القليله الماضيه اصبح هذا المبدا (تاخر بدايه المفعول) محل سؤال وتم العمل على تجهيز الدلائل الاختيارية alternative evidence . فقد بدأ (أجد ومعاونوه aged et al ) فى عمل دراسة تحليلية نظامية systematic meta-analysis والتى ضمت مايقرب من 7.500 مريض بالفصام, تم تجميعهم من حوالى 100 دراسة, والذين تم معهم إستعمال مضادات الذهان التقليدية (هالوبيريدول, كلوربرومازين) وغير التقليدية (ريسبيردون, اولانزابين), وبرهنوا بوضوح أن:

  • يوجد بداية واضحة وجلية لتأثير مضادات الذهان خلال الأسبوع الأول ومايقرب من 22% من التحسن أو الإستجابة فى الأسبوع الثانى و 9% فقط فى الإسبوع الثالث والرابع.
  • أن هذا التحسن المبكر واضح بغض النظر عن مقياس أو معيار المتابعة أو القياس measurement scale أو الصفات المميزة  لمضاد الذهان المستعمل أو للمريض.
  • أن هذا التأثير اقوى بشكل واضح من تأثير البلاسيبو حتى فى بدايات الأسبوع الأول
  • كما أنه يوجد تاثير متخصص او محدد علي الاعراض الذهانيه خلال الاسبوع الاول وليس فقط التاثير الغير متخصص علي التهيج و العدوانيه   

وهذه البيانات ترفض نظرية تاخر بداية مفعول الدواء التي دامت طويلا وهي علي العكس تبين ان مضادات الذهان لها مفعول سريع ومحدد او متخصص
وهذا التاثير اصبح الان مؤكدا في عدد من الدراسات المنشورة.

  • اولا: اصبح واضحا ان المفعول المبكر يمكن ان يلاحظ حتي مع المثبطات المتخصصه لـspecific blockers D2/D3 (مثل نقص أو عدم وجود التأثير كمهدئ) كما فى اميسولبرايد.
  • ثانيا: أن التأثير ليس مقتصرا على الادوية الأربعة التى تم  اختبارها في تحليل meta-analysis الاصلي فهناك تقرير نتائج مشابهة مع زيبراسيدون وكوتيابين ويحتمل ان يكون صحيحا مع كل مضادات الذهان بشرط أن يكون من الممكن زيادة جرعتهم تدريجيا إلى الجرعة المؤثرة بشكل سريع.    
  • ثالثا: أظهرت دراسات الأشعة المسحية  imaging studies أن الإغلاق او المنع المبكر لـمستقبلات  D2 (early D2 Blockade ) هو مؤشر لتأثير مضاد الذهان – ولهذا فإنه من المقترح أن تكون الإستجابة المبكرة أو التأثير العلاجى المبكر لمضاد الذهان مرتبطة بشكل مباشر بإغلاق أو منع D2 blockade .  
  • وأخيرا, وربما يكون الأكثر أهمية من الناحية العلاجية, فإن الدراسات الحديثة أظهرت أن المريض إذا لم تظهر عليه نسبة معينة من الإستجابة العلاجية للدواء (يعتقد حاليا أن تكون حوالى 20% فى أول اسبوعين من العلاج) فإنه على الأصح لديه فرصة ضعيفة للإستجابة أو التحسن على هذا الدواء وهذه الجرعة فى المستقبل ولذلك فإنه من المهم ملاحظة ذلك والأخذ فى الإعتبار أنه عند عدم ظهور أى نتائج أو علامات تحسن فى الإسبوع الأول والثانى من استعمال مضادات الذهان فإنه من الأرجح أن المريض لن يستفيد من هذا العلاج وعلى الطبيب تبديله.

وهذه النتائج الجديدة أثارت اثنين من الأسئلة المشوقة: كيف اختفت هذه الملاحظة الإكلينيكية البسيطة طوال هذا الوقت؟ وما هو المضمون الإكلينيكى أو العلاجىclinical implication لها؟
إن السبب الرئيسى الذى يفسر لماذا كان "المفعول المبكر early onset " غامضا أو غير ظاهرا هو أن مجال الطب النفسى كان مدفوعا بنظرية "المفعول المتأخر delayed onset " ولم يكن هناك مجموعة تتحرى أو تبحث بشكل نظامى عن المفعول المبكر لمضادات الذهان حتى تمت هذه الدراسة لـ (أجد ومعاونيه Agid et al ). والعامل الأخر المناسب أو وثيق الصلة بالموضوع هو أنه بينما كانت الدراسات الإكلينيكة المراقبة أو المنضبطة controlled تقوم بقياس ومتابعة التغيرات باستخدام مقاييس تقييم حساسة (مثل PANSS ) كانت أكثر العلاجات الإكلينية أو الطبية تستعمل الملاحظات الاكلينية أو الطبية البسيطة (كما هو واضح فى مقياس CGI ). لقد أصبح مفهوما او معروفا الآن أن المريض يظهر عليه تغيرا بمقدار 15-20 نقطة فى مقياس PANSS قبل أن يستطيع الطبيب متوسط المستوىaverage clinician  أن يدرك أقل مظاهر التحسن بانطباعته الشخصية. ولذلك نستطيع أن ندرك السبب فى الإدراك المتأخر للتحسن, فبالرغم من أن بداية التحسن تكون إلى حد ما مبكرة إلا أنها لاتصل إلى بداية التغير بنسبة 15-20% حتى نهاية الأسبوع الثانى فى المتوسط, وهذا يعطى انطباع بتأخر بداية المفعول.
وهذه النتائج لها ثلاث متضمنات اكلينيكيه هامه

  • اولا : أنها تؤكد الدور الحيوى للأيام القليلة بعد البدء فى استخدام مضادات الذهان. فإن أول إسبوعين من استخدام مضاد ذهان جديد أو جرعة جديدة ليست فترات سكون لكن المرجح أنها فترة الحد الأقصى من التغير, ويجب أن يتم نقل أو إبلاغ هذه المعلومات للمريض كما أن هذه النتائج تؤكد أن الطبيب المعالج يحتاج إلى أن يكون يقظا خصوصا لهذه التغيرات التى تحدث مبكرا.
  • ثانيا: هذه النتائج توضح وتبين أهمية استعمال مقاييس محددة structured scales فى الممارسة الإكلينيكية أو الطبية اليومية.
  • وأخيرا:  فإن هذه النتائج تجعلنا نعيد مرة أخرى سؤالا هاما: ما المدة التى يجب على الطبيب أن ينتظرها إذا لم يظهر تأثير الدواء. هل يجب على الطبيب تغيير الدواء بعد 2 أو 4 أو 6 أسابيع؟ فبينما تنصح أو تقترح معظم المخططات العلاجية بالإنتظار لمدة من 4 إلى 6 أسابيع على العلاج أو الجرعة المستخدمة, فسنجد فكرة أو نظرية المفعول المبكر بما يدعمها من دلائل تجريبة وضرورة إكلينيكة أو طبية تقترح أنه من المناسب تغيير الدواء فى وقت أسرع, بعد اسبوعين مثلا (وهذا هو رأيى الشخصى), فى المرضى الذى لم تظهر عليهم أى علامات تحسن مبكرة على الإطلاق رغم إستخدام توليفة من الدواء والجرعة وخاصة عند توافر البدائل المناسبة.

ولذلك فإننا فى حاجة ملحة إى الدراسات الإكلينيكة المراقبة أو المنضبطة  Controlled clinical studies التى تقارن الخطط العلاجية القائمة على المفعول المبكر (بمعنى: استعمال نقطة أو علامة cut-off مبكرة لإتخاذ قرار تغيير الدواء) فى مقابلة خطط علاجية أكثر محافظة (تنتظر من 4 إلى 6 أسابيع), وإلى حين وجود هذه الدراسات, فإن الأطباء يجب أن يتخذوا قرارتهم بالإعتماد على الدلائل المذكورة سابقا وعلى حكمهم وتقييمهم الطبى لكل حالة على حدة.    

 

الجيل الأول لمضادات الذهان – المكانة أو ترتيب الإستخدام فى العلاج
إن مضادات الذهان التقليدية وغير التقليدية ليست مرتبة بشكل قاطع أو مطلق. فمضادات الذهان التقليدية (الجيل الأول) هى تلك الأدوية التى من المتوقع أن تسبب المتلازمة خارج الهرمية الحادة Acute EPS وارتفاع البرولاكتين بالدم وعلى المدى الطويل تُسبب ضعف الحركة الإرادية المتأخر  Tardive Dyskinesia . أما مضادات الذهان الغير تقليدية (الجيل الثانى) فى أى تعريف معقول, من المحتمل والمتوقع ألا تؤدى إلى حدوث هذه الأعراض الجانبية. وبالرغم من هذا, فان بعض مضادات الذهان الغير تقليدية تؤدى إلى حدوث الأعراض خارج الهرمية ُEPS المرتبطة بزيادة الجرعة (وفى رأيى الشخصى أنها ربما تحدث حتى فى الجرعات العلاجية القليلة), والبعض قد يسبب حدوث ارتفاع البرولاكتين بالدم, والبعض قد يؤدى فى نهاية الأمر إلى حدوث ضعف الحركة الإرادية المتأخر  Tardive Dyskinesia . ولمزيد من التعقيد فى الأمر, فقد أصبح من المقترح أو الملاحظ أن التأثيرات العلاجية والأعراض الجانبية لمضادات الذهان التقليدية يمكن الفصل بينهما بالاستخدام الدقيق للجرعات وهذا يجعل من المحتمل أن تصير مضادات الذهان التقليدية غير تقليدية (بالرغم من وجود دلائل كثيرة على النقيض أو الضد من هذا).
وباستعمال هذه الملاحظات, يظهر أنه ليس من الحكمة و من غير المفيد أن نعتبر ما يسمى بمضادات الذهان التقليدية وغير التقليدية كمجموعات منفصلة تماما من الأدوية, فالفرق الجوهرى بين المجموعتين هو حجم او نطاق المؤشر العلاجى therapeutic index وصلته أو علاقته بالمتلازمة خارج الهرمية الحادة acute EPS , على سبيل المثال, نجد هالوبيريدول لديه مؤشر علاجى ضيق جدا "إلى أبعد حد" (على الأرجح أقل من 0.5 مجم يوميا) بينما اولانزابين لديه مؤشر علاجى واسع (20-40 مجم يوميا).
ومازالت مضادات الذهان التقليدية تلعب دورا هاما فى علاج الفصام وتمثل بديلا شرعيا أو سارى وصالح المفعول valid alternative للمضادات الذهان غير التقليدية فى الحالات التى لاتستطيع تحمل مضادات الذهان غير التقليدية أو عندما تكون مضادات الذهان التقليدية مفضلة لدى المرضى أنفسهم (وأيضا هناك سبب مهم يوجد فى بلادنا الفقرانه الغلبانه وهو سعر الدواء والفرق الشاسع والكبير بين أسعار الأدوية التقليدية والغير تقليدية) . وقد تكون مضادات الذهان التقليدية أقل ثأثيرا من بعض مضادات الذهان غير التقليدية "غير كلوزابين" (اميسولبريد, اولانزابين, ريسبيردون) ومع هذا فإن دراسة الـ كاتى CATIE و كاتلاس CUtLASS وجدت القليل من الإختلافات الهامة بين مضادات الذهان التقليدية وغير التقليدية (خاصة سولبرايد وبيرفينازين) وكان العائق الأساسى بالطبع المتلازمة خارج الهرمية الحادة Acute EPS وارتفاع البرولاكتين بالدم وعلى المدى الطويل تُسبب ضعف الحركة الإرادية المتأخر  Tardive Dyskinesia . ويعتبر ارتفاع البرولاكتين بالدم على الأرجح صعب تجنب حدوثة فى التطبيق العملى, حتى فى حالات عدم ظهور أعراض ارتفاعه, وقد يؤثر بشكل عام على وظائف الهيبوثالامس hypothalamus , كما أنه مرتبط بحدوث الضعف الجنسى (فى الجنسين وتأخر الدورة أو انقطاعها فى الإناث) ولكن لابد أن ندرك أن التأثير اللا إرادى autonomic لبعض مضادات الذهان غير التقليدية قد يؤدى أيضا إلى حدوث ضعف جنسى.             
ضعف الحركة الإرادية المتأخر  Tardive Dyskinesiaتحدث بشكل أكثر تكرارا مع مضادات الذهان التقليدية عن حدوثها مع غير التقليدية (على الرغم من صعوية تعريف ماهو غير التقليدى) وبالرغم من هذا يبقى هناك بعض الشك. إن الملاحظة الدقيقة للمريض واستخدام اقل الجرعات الدوائية المؤثرة هام وحيوى فى تقليل احتمالات أو خطر حدوث هذا العرض أو التأثير الجانبى الخطير. ومع كل هذه الخطوات الوقائية, يبقى خطر او احتمال حدوث ضعف الحركة الإرادية المتأخر  Tardive Dyskinesia مع مضادات الذهان التقليدية مرتفعا بشكل غير مقبول.

مضادات الذهان – المتابعة monitoring
الجدول التالى يلخص الفحوصات والتحاليل الطبية المقترحة لمستخدمى مضادات الذهان. والمزيد من التفاصيل سوف يتم سردها لاحقا.

  • المؤشر / الإختبار Parameter/test : اليوريا Urea والسوائل(تشمل كرياتين و estimated GFR )
    • مرات التكرار المقترحة:  Baseline (قبل البدء فى العلاج) ومرة سنويا
    • الخطوات التى يجب إتخاذاها إذا كانت النتائج خارج النطاق الطبيعى او القياسى: البحث فى كل النتائج غير الطبيعية أو الشاذة التى تم اكتشافها.
    • الأدوية التى تتطلب وقاية أو اهتمام خاص: اميسولبرايد – سولبرايد – يتم إفرازهم عن طريق الكلى – يوضع فى الإعتبار تقليل الجرعة عند انخفاض GFR
    • الأدوية التى تكون المتابعة فيها غير مطلوبة: لا يوجد

 

  • المؤشر / الإختبار  Parameter/test : عدد دم كامل full blood count
    • مرات التكرار المقترحة: Baseline (قبل البدء فى العلاج)  ومرة سنويا.
    • الخطوات التى يجب إتخاذاها إذا كانت النتائج خارج النطاق الطبيعى او القياسى: إيقاف الدواء المسبب إذا انخفضت نسبة neutrophils عن 1.5*10 9/ل - الإحالة إلى متخصص العناية الطبية إذا انخفضت نسبة neutrophils عن 0.5*10 9/ل. مع ملاحظة نسبة التكرار العالية لBenign ethenic neutropenia فى بعض المجموعات العرقية.
    • الأدوية التى تتطلب وقاية أو اهتمام خاص: كلوزابين – عد دم كامل اسبوعيا لمدة 18 اسبوع ثم كل اسبوعين لمدة سنة ثم مرة شهريا.
    • الأدوية التى تكون المتابعة فيها غير مطلوبة: لا يوجد.
  • المؤشر / الإختبار  Parameter/test : نسبة الدهون بالدم (كوليستيرول – الدهون الثلاثية triglycerides ) عينة دم صائم إن أمكن
    • مرات التكرار المقترحة: Baseline (قبل البدء فى العلاج)  وكل 3 شهور ثم مرة سنويا
    • الخطوات التى يجب إتخاذاها إذا كانت النتائج خارج النطاق الطبيعى او القياسى: تقديم نصيحة عن نظام المعيشة lifestyle . مراعاة تغيير مضاد الذهان و/أو البدء فى العلاج بالـ إستاتين statin
    • الأدوية التى تتطلب وقاية أو اهتمام خاص: كلوزابين – اولانزابين – كوتيابين – فينوثيازينز. كل 3 أشهر لمدة سنة ثم مرة سنويا.
    • الأدوية التى تكون المتابعة فيها غير مطلوبة: بعض مضادات الذهان (مثل اريبيبرازول) ليست مرتبطة بشكل واضح بضعف شحوم الدم dyslipidemia لكن نسبة الإنتشار عالية فى هذه المجموعة من المرضى. ولذلك يجب متابعة كل المرضى.

 

  • المؤشر / الإختبار  Parameter/test : زيادة الوزن (يشمل قياس الخصر وBMI   ……… إذا كان متاحا).
    • مرات التكرار المقترحة: Baseline (قبل البدء فى العلاج)  وبشكل متكرر لمدة 3 شهور ثم مرة سنويا.
    • الخطوات التى يجب إتخاذاها إذا كانت النتائج خارج النطاق الطبيعى او القياسى: تقديم نصيحة عن نظام المعيشة lifestyle . مراعاة تغيير مضاد الذهان و/أو التكامل او التداخل الدوائى/الغذائى
    • الأدوية التى تتطلب وقاية أو اهتمام خاص: كلوزابين – اولانزابين – كل 3 شهور لمدة سنة ثم مرة سنويا
    • الأدوية التى تكون المتابعة فيها غير مطلوبة: اريبيبرازول و زيبراسيدون لايرتبطان بشكل واضح بزيادة الوزن لكن المتابعة مقترحة لأن نسبة الإنتشار prevalence لزيادة الوزن عالى فى هذه المجموعة من المرضى. 
  • المؤشر / الإختبار  Parameter/test : نسبة الجلوكوز بالبلازما
    • مرات التكرار المقترحة: Baseline (قبل البدء فى العلاج)  ثم كل 4-6شهور ثم مرة سنويا
    • الخطوات التى يجب إتخاذاها إذا كانت النتائج خارج النطاق الطبيعى او القياسى: تقديم نصيحة عن نظام المعيشة lifestyle . الحصول على عينة دم صائم وعشوائى و HBA1c . العودة إلى الطبيب أو الأخصائى.
    • الأدوية التى تتطلب وقاية أو اهتمام خاص: كلوزابين – اولانزابين – الإختبار (قبل البدء فى العلاج)  baseline , بعد شهر, ثم كل 4-6 شهور  
    • الأدوية التى تكون المتابعة فيها غير مطلوبة: بعض مضادات الذهان غير مرتبطة بشكل واضح بحدوث IFG لكن معدل حدوثه عالى فى هذه المجموعة من المرضى. ولذلك يجب متابعة كل المرضى.

 

  • المؤشر / الإختبار  Parameter/test : رسم القلب ECG
    • مرات التكرار المقترحة: Baseline (قبل البدء فى العلاج), وبعد زيادة الجرعة (حدوث تغيرات فى رسم القلب نادرة عمليا), وعند دخول المستشفى, وقبل الخروج من المستشفى فى حال تغيير نظام الدواء.
    • الخطوات التى يجب إتخاذاها إذا كانت النتائج خارج النطاق الطبيعى او القياسى: العودة إلى أخصائى أمراض القلب عند ملاحظة أو حدوث أى تغير.
    • الأدوية التى تتطلب وقاية/اهتمام خاص: هالوبيريدول – بيموزايد – سيرتيندول – رسم القلب إجبارى/إلزامى. زيبراسيدون – زوتيبين – رسم القلب إلزامى فى بعض الحالات.
    • الأدوية التى تكون المتابعة فيها غير مطلوبة: خطورة حدوث توقف ضربات القلب بشكل مفاجئ تزيد مع كل مضادات الذهان. ولذلك فإنه بشكل مثالى, يجب عمل رسم قلب لكل المرضى على الأقل مرة سنويا.
  • المؤشر / الإختبار  Parameter/test : ضغط الدم
    • مرات التكرار المقترحة:  Baseline (قبل البدء فى العلاج), بشكل متكرر خلال فترة الزيادة التدريجية للجرعة.
    • الخطوات التى يجب إتخاذاها إذا كانت النتائج خارج النطاق الطبيعى او القياسى: عند ملاحظة حدوث هبوط أو ارتفاع شديد بضغط الدم (كلوزابين) يتم استخدام معدل بطئ لزيادة الجرعة.
    • الأدوية التى تتطلب وقاية أو اهتمام خاص: كلوزابين وكلوروبرومازين وكوتيابين هى  الأدوية الأكثر إحتمالا لحدوث هبوط ضغط الدم الوضعى/الإنتصابى.
    • الأدوية التى تكون المتابع ة فيها غير مطلوبة: اميسلوبريد – اريبيبرازول – ترايفلوبيرازين – سولبرايد.

 

  • المؤشر / الإختبار  Parameter/test : نسبة البرولاكتين (هرمون اللبن)
    • مرات التكرار المقترحة: Baseline (قبل البدء فى العلاج), ثم بعد 6 شهور ثم مرة سنويا.
    • الخطوات التى يجب إتخاذاها إذا كانت النتائج خارج النطاق الطبيعى او القياسى: تغيير الأدوية عند التأكد معمليا من حدوث ارتفاع نسبة البرولاكتين بالدم وظهور الأعراض المرتبطة بها.
    • الأدوية التى تتطلب وقاية أو اهتمام خاص: --
    • الأدوية التى تكون المتابعة فيها غير مطلوبة: اريبيبرازول – كلوزابين – كوتيابين – اولانزابين (<20مجم) – زيبراسيدون عادة لاترفع نسبة البرولاكتين. لكن يبنغى قياس نسبة البرولاكتين عند حدوث أى أعراض.
  • المؤشر / الإختبار  Parameter/test : اختبارات وظائف الكبد LFTs
    • مرات التكرار المقترحة: Baseline (قبل البدء فى العلاج)  ثم مرة سنويا
    • الخطوات التى يجب إتخاذاها إذا كانت النتائج خارج النطاق الطبيعى او القياسى: يتم إيقاف الدواء المسبب إذا أشارت اختبارات وظائف الكبد إلى حدوث التهاب كبدى (transaminase 3 أضعاف الحد الطبيعى) او حدوث ضرر وظيفى (تغير فى نسبة PT/albumin ).
    • الأدوية التى تتطلب وقاية أو اهتمام خاص: كلوزابين و كلوربرومازين المصحوب بفشل كبدى.
    • الأدوية التى تكون المتابعة فيها غير مطلوبة: اميسولبريد – سولبرايد.

 

  • المؤشر / الإختبار  Parameter/test : Creatine phosphokinase (CPK)
    • مرات التكرار المقترحة: Baseline (قبل البدء فى العلاج), ثم فى حالة الإشتباه بحدوث المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS
    • الخطوات التى يجب إتخاذاها إذا كانت النتائج خارج النطاق الطبيعى او القياسى: راجع فصل المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS
    • الأدوية التى تتطلب وقاية أو اهتمام خاص: المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS اكثر احتمالا للحدوث مع الجيل الأول من مضادات الذهان
    • الأدوية التى تكون المتابعة فيها غير مطلوبة: لا يوجد

اختبارات اخرى:
المرضى الذين يستخدمون كلوزابين ربما يحصلون على فائدة من رسم المخ EEG لأن هذا يساعد على تحديد مدى الإحتياج إلى فالبرويت (برغم من أن التفسير هنا معقد بشكل واضح). أما المرضى الذين يستخدمون كوتيابين يجب أن يقوموا بعمل اختبارات وظائف الغدة الدرقية مرة سنويا بالرغم من أن خطورة حدوث مرض ضعيفة جدا.
مفاتيح الكلمات:
BMI (body mass index), ECG (electrocardiograph), EEG (electropcephalogram), GFR (glomerula filtration rate), IFG (Impaired fasting Glucose).  

 

 

مضادات الذهان طويلة المدى أو المتخزنة Depot
تساعد مضادات الذهان طويلة المدى على التخلص من عدم الإلتزام الخفى او المقنع بالدواء (أى رفض المريض للدواء سواء بعدم تناوله أو تناوله ظاهريا ثم بصقه فى مكان خفى أو أخذ الأقراص من شريط الدواء والتخلص منها دون تناولها لكى يوهم أهله أنه تناول الدواء), وبهذا تضمن التزام المريض بالعلاج ووصول الدواء اليه بصورة مضمونه. وتستعمل مضادات الذهان على نطاق واسع, حيث يُقدر أن ربع إلى ثلث المرضى المصابين بالفصام يتم علاجهم باستعمال مضاد للذهان طويل المدى, وما يقرب من النصف يستعمل أيضا مضادات للذهان بطريق الفم مما يؤدى غالبا إلى الوصول إلى جرعات أعلى من الحد المسموح.
بعض النصائح الخاصة باستعمال مضادات الذهان طويلة المدى:

  • إعطاء جرعة إختبارية أو تجريبية test dose :

من المعلوم أن الأدوية المتخزنة هى طويلة المدى, ولذلك فإن أى من الأعراض الجانبية التى تحدث من الحقن فإنها على الأرجح تستمر لمدة طويلة. وبالنسبة للجيل الأول من مضادات الذهان طويلة المدى, فإن الجرعة الاختبارية تحتوى على جرعة صغيرة من الدواء الفعال أو النشط فى كمية صغيرة من الزيوت يقدم غرضا مزدوجا أو ثنائيا, حيث هى اختبار لحساسية المريض لحدوث أعراض خارج الهرمية EPS وكذلك يُظهر اى حساسية للزيت القاعدى أو الأساسى base oil (وهنا فى مصر يمكن أن نعطى المريض ربع أمبول موديكيت 25 مجم بالعضل أو ربع أمبول هالدول 50 مجم بالعضل أو ربع أمبول كلوبكسول ديبو 200 مجم بالعضل أو ... أو ..... مثلا).  

  • البدء بأقل جرعة علاجية ممكنة:

توجد معلومات أو بيانات قليلة توضح التأثير الواضح المرتبط بالجرعة للأدوية طويلة المدى. وهناك بعض المعلومات التى تشير إلى أن الجرعات القليلة فى اقل الأحوال أو التقديرات لها نفس تأثير الجرعات الأعلى. وعلى الأرجح الجرعات القليلة أفضل تحملا وبلاشك أنها أقل تكلفة. 

  • إعطاء أكبر وقت أو فترة متاحة مصرح بها بين  كل جرعة:

كل مضادات الذهان طويلة المدى يمكن استعمالها بشكل آمن فى الفواصل المصرح بين الجرعات. وليس هناك دلائل تقترح أو تبين أن تقليل الفاصل او الفترة بين الجرعات يؤدى إلى تحسين فعالية العلاج. وعلاوة على هذا فإن عملية الحقن مؤلمة ولذلك فإن تقليل مرات تكرار الحقن أمر مرغوب فيه. أما الملاحظة المتعلقة بأن بعض المرضى قد تسوء حالته فى الأيام القليلة التى تسبق الجرعة فهذا طبقا للإجراءات المتعارفة هو على الأرجح خادع أو وهمى. فإن نسبة مضادات الذهان بالبلازما تسمر فى الإنخفاض ولو بشكل بطئ لبعض الساعات (او حتى بعض الأيام فى بعض أنواع الأدوية) بعد الحقن التالى أى أن المرضى يكونون أكثر عرضة لحدوث تدهور فى الحالة بعد أخذ الجرعة مباشرة وليس قبلها. علاوة على ذلك, فإن التجارب أظهرت أن الإنتكاسة تحدث بعد 3-6 شهور من سحب العلاج بالمستحضرات طويلة المدى, وهو تقريبا الوقت المطلوب لإزالة steady-state نسبة الدواء طويل المدى من الدم.  

  • ضبط الجرعة يتم بعد فترة مناسبة من التقييم والمتابعة:

إن الوصول إلى أعلى نسبة للدواء بالدم والتأثير العلاجى و مستوى الثبات بالبلازما steady-state كلها تحدث فى وقت متأخر بعد إستعمال الدواء طويل المدى. وقد يتم تقليل الجرعات إذا ظهرت الأعراض الجانبية. ولكن يجب فقط زيادتها بعد تقييم دقيق طوال شهر واحد على الأقل, ويفضل أن تكون المدة أطول من ذلك, وأما استعمال جرعات مساعدة من مضادات الذهان بطريق الفم فقد يكون مساعدا ولكنه يجعل الأمر معقدا جدا بسبب الظهور البطئ للتأثيرات المضادة للأعراض الذهانية. ويجب ملاحظة أنه عند بداية العلاج, فإن نسبة مضادات الذهان بالدم والمتحررة released من مضاد الذهان طويل المدى تزداد خلال عدة أسابيع إلى عدة أشهر دون زيادة الجرعة المستعملة (وهذا يحدث بسبب التراكم: أما نسبة الثبات steady-state فتتحقق فقط بعد 6-8 أسابيع) ولذلك فإن زيادة الجرعة في هذا الوقت وحتي الوصول لحالة الثبات لمستوي الدواء البلازما يعتبر غير منطقي ومن المستحيل ان يتم تقييم هذه الزيادة بشكل صحيح (يجب أخذ هذا الكلام على محمل الجدية الشديدة حيث أنه من الممكن أن يتسبب طبيب حديث قليل الخبرة فى إعطاء مريض ما حقنة طويلة المدى ولا يتحسن المريض بعد مدة قصيرة – اسبوع مثلا- فيقوم بإعطاء حقنة أخرى وأخرى وربما أخرى أيضا فتتجمع هذه الحقن فى جسد المريض وتزيد نسبة الدواء بالبلازما بصورة عالية جدا ومفاجئة فتظهر أعراض جانبية شديدة ومرعبة بل وأحيانا قاتلة).

الفرق بين الأنواع المختلفة من الأدوية المتخزنة أو طويلة المدى: 
يوجد اختلافات قليله بين ادويه الجيل الاول من مضادات الذهان طويلة المدي, فإن استعمال بيبوتيازين (غير موجود بمصر) من الممكن ان يكون مصحوبا باعراض خارج هرميه EPS قليله نسبيا بينما تزيد نسبيا مع فلوفينازين لكن ربما تحدث زيادة الوزن بشكل أقل. وقد اكتملت استعراضات او مراجعات كوشران  Cochrane reviews لكل من: بيبوتيازين وفلوبنثيكسول زوكلوبنثيكسول وهالوبيريدول وفلوفينازين. وباستثناء زوكلوبنثيكسول, تعتبر هذه المستحضرات طويلة المدي متساوية التاثير مقارنة بمضادات الذهان التي تعطي بالفم او بالنسبة لبعضها البعض. فالجرعات المعياريه لها نفس تاثير الجرعات العاليه من فلوبنثيكسول, وهناك اقتناع بان المطاوعة او الامتثال للعلاج بمضادات الذهان التي تعطي بالفم يقل بمرور الوقت, وان معدل الإنتكاسة مع المرضي الموصوف لهم مضاد الذهان طويل المدي يقل بالمقارنه مع مضاد الذهان المستخدمة بطريق الفم فقط على المدى الطويل. لذلك فإن مضاد الذهان طويل المدي سوف تظهر له مزايا يراها الأطباء علي العلاج بطريق الفم ربما بعد سنوات عدة خصوصا ربما بعد ظهور مضادات ذهان جديدة طويلة المدى لا تحتوى على الأعراض الجانبية الموجودة فى مضادات الذهان الحالية أو أقل سعرا حيث أن مضادات الذهان طويلة المدى ولها أعراض جانبية قليلة باهظة الثمن.

وتعتبر حقن ريسبيردون واولانزبين طويلة المدي لديها ميل اقل نسبيا لحدوث الاعراض خارج الهرميه EPS , ومع ذلك فإن ريسبيردون يسبب زيادة البرولاكتين وبسبب البروفيل الخاص به او صورة حركته الدوائية فان تنظيم الجرعه قد يكون معقدا. من الممكن ان يسبب اولانزبين زيادة ملحوظه في الوزن وتكون مصاحبه للحقن مايعرف Inadvertent intravascular injection (IAIV) وذلك عندما يتم الحقن غير المتعمد داخل الأوعية الدموية وهو ما يعرف ايضا بمتلازمة ما بعد الحقن post injection syndrome , وعلي العكس من حقن ريسبيردون طويلة المفعول فإن حقن اولانزابين هى غالبا ما تبدأ فعاليتها منذ لحظة الحقن.
وهناك اختلافين بين مضادات الذهان طويلة المدي:

  • زوكلوبنثيكسول قد يكون اكثر تاثيرا في منع حدوث الإنتكاسة من مضادات الذهان طويلة المدي الاخري, بالرغم من ان هذا قد يكون علي حساب زيادة عبء الاثار الجانبيه خصوصا EPS .
  • فلوبنثيكسول ديكانويت يمكن أن يعطي بجرعات (مكافئة لمضاد الذهان الأصلى) اعلي بكثير من المستحضرات الاخري طويلة المدي ومازال باقيا في إطار الحدود المصرح بها منBNF , لكن من المشكوك فيه ان يعطي ذلك أى ميزة علاجيه حقيقيه.

جدول – مضادات الذهان المدخرة أو طويلة المدى – الجرعات وعدد مرات الإستعمال المقترحة
فلوبنثكسول ديكانويت

  • الإسم التجارى: ديبيكسول - فلوانكسول (مصر)
  • الجرعة الإختبارية (مجم): 20
  • نطاق الجرعة (مجم/اسبوع): 12.5-400
  • الفواصل بين الجرعات (اسبوع): 2-4
  • ملاحظات: الحد الأقصى للجرعة المصرح بها عالى جدا مقارنة بالأدوية الأخرى طويلة المفعول.

فلوفينازين ديكانويت

  • الإسم التجارى: موديكيت
  • الجرعة الإختبارية (مجم): 12.5
  • نطاق الجرعة (مجم/اسبوع): 6.25-50
  • الفواصل بين الجرعات (اسبوع): 2-5
  • ملاحظات: نسبة عالية من أعراض خارج الهرمية

هالوبيريدول ديكانويت

  • الإسم التجارى: هالدول "هالدول – هالوبيريدول – بيريدول" (مصر)
  • الجرعة الإختبارية (مجم): 25*
  • نطاق الجرعة (مجم/اسبوع): 12.5-75
  • الفواصل بين الجرعات (اسبوع): 4
  • ملاحظات: نسبة عالية من أعراض خارج الهرمية

بيبوثيازين بالميتات

  • الإسم التجارى: بيبورتيل.
  • الجرعة الإختبارية (مجم): 25
  • نطاق الجرعة (مجم/اسبوع): 12.5-50
  • الفواصل بين الجرعات (اسبوع): 4
  • ملاحظات: ؟ نسبة قليلة من أعراض خارج الهرمية (غير مثبت)

زوكلوبينثيكسول ديكانويت

  • الإسم التجارى: كلوبكسول
  • الجرعة الإختبارية (مجم): 100
  • نطاق الجرعة (مجم/اسبوع): 100-600
  • الفواصل بين الجرعات (اسبوع): 2-4
  • ملاحظات: ؟ فعالية أفضل نسبيا

ريسبيردون ميكروسفيرز

  • الإسم التجارى: ريسبيردال كونستا
  • الجرعة الإختبارية (مجم): غير مطلوبة
  • نطاق الجرعة (مجم/اسبوع): 12.5-25
  • الفواصل بين الجرعات (اسبوع): 2
  • ملاحظات: إفراز أو تحرير الدواء يتأخر لمدة 2-3 أسابيع

اولانزابين بامويت

  • الإسم التجارى: زيبادهيرا
  • الجرعة الإختبارية (مجم): غير مطلوبة
  • نطاق الجرعة (مجم/اسبوع): 75-150
  • الفواصل بين الجرعات (اسبوع): 2-4
  • ملاحظات: ملاحظة خطورة أو احتمال حدوث IVIA /متلازمة ما بعد الحقن

ملاحظات:

  • إعطاء 1/4 إلى 1/2 جرعة من الجرعات المقررة فى الشيخوخة.
  • بعد إعطاء الجرعة الإختبارية, انتظر لمدة 4-5 أيام قبل البدء فى الزيادة التدريجية إلى الجرعة العلاجية الثابتة maintenance therapy (راجع معلومات المنتج لكل دواء على حدة)
  • تم إعطاء نطاق الجرعة بـ (مجم /اسبوع) لاعطاء فرصة مناسبه أو للملائمة فقط convenience – يجب تجنب استخدام فترات فاصلة بين الجرعات اقصر من الموصي بها ماعدا في الحالات الاستثنائيه "مثل الفترات الفاصلة الطويلة تحتاج كميه حقن اكبر(>3-4 مل لمدة 3-4 أسابيع)".
  • الجرعات الاختباريه ليست محددة أو معينة بواسطة المنتج أو صاحب المعمل.

مضادات الكولين بالعضل Intramuscular Anticholinergics واستعمالها مع مضادات الذهان طويلة المدى:
إن مضادات الذهان طويلة المدى لاتسبب اضطراب حركى حاد فى وقت الحقن او الاستعمال, ولكن هذا قد يحدث بعد ساعات أو أيام, ولذلك فإن إعطاء بروسيكليدين بالعضل بشكل روتينى مع كل استعمال لمضاد الذهان طويل المدى هو أمر غير منطقى, لأن تأثير مضاد الكولين سوف يختفى worn-off قبل الوصول إلى أعلى نسبة لمضاد الذهان بالبلازما (بمعنى آخر أن فترة تواجد مضادات الذهان طويلة المدى بالدم سوف تكون طويلة أسابيع مثلا وأما مضادات الكولين بالعضل مداها قليل وبذلك فإنه من المحتمل أن تظهر بعد أيام قليلة الأعراض الجانبية المراد معادلتها باستعمال مضادات الكولين لأنه لا يمكن استعمال مضادات الكولين للحقن اليومى). 

 

حقن ريسبيردون طويلة المدى
ريسبيردون هو أول مضاد للذهان غير تقليدى يتم توفيره كتركيبة حقن متخزنة أو طويلة المدى. والجرعات من 25-50 مجم/ اسبوعين تبدو فعالة مثلها مثل الجرعات من2-6مجم/يوم بطريق الفم. وكذلك تبدو الحقن طويلة المدي محتمله جيدا - اقل من10% من المرضي يعانون من الاعراض الجانبية الخارج هرميه واقل من 6 % منهم يتراجعون عن تجربة العلاج بالحقن طويلة المدي بسبب الاضرار الجانبية. وهناك بيانات قليلة متاحة متعلقة بالتاثير علي البرولاكتين وبالرغم من ذلك فمن المتوقع حدوث مشاكل. فنسبة البرولاكتين يبدو انها تقل الي حد ما عند التحويل من مضاد الذهان بطريق الفم الي حقن ريسبيردون. ويقال ان معدل ضعف الحركة الارادية المتاخر Tardive Dyskinesia يقل.

ومازال الغموض مستمر حول العلاقة بين الجرعة والاستجابه لحقن ريسبيردون طويلة المدي. والدراسات العشوائية لأشخاص يستخدمون جرعات مختلفة من حقن ريسبيردون طويلة المدي ولكن بشكل ثابت تظهر عدم الاختلاف في الاستجابه بالنسبه للجرعة. وهناك دراسه واحدة عشوائية لمدة سنة لجرعة ثابتة تقترح نتيجة افضل مع استخدام 50 مجم كل اسبوعين عن استخدام 25مجم ومع ذلك ليس هناك اختلاف واضح له اهمية احصائية (وأظن أن هذا الكلام ينطبق على المرضى المتحسنين تماما وعلى هذه الجرعة الثابتة "25 مجم" بدون زيادة ولكن هناك مرضى يحتاجون إلى جرعات أكبر "50 مجم مثلا" حتى يصلوا إلى التحسن المستمر المطلوب خصوصا إذا كان هؤلاء المرضى قد بدأوا فى العلاج متأخرين وظهر عليهم بعض التدهور العقلى). الدراسات الواقعيه تشير الي ان جرعات اعلي من 25مجم /اسبوعين تستخدم كثيرا و احدي الدراسات تقترح ان استخدام الجرعات الاعلي يصاحبه نتائج افضل.
النسب بالبلازما التي تعطي باستخدام 25مجم/اسبوعين تبدو مماثلة او حتي اقل من تلك التي تعطي باستخدام 2مجم/يوم ريسبيردون بطريق الفم. وعلى ذلك فارتباط الدوبامينstriatal D2 occupancy    تقل بالتماثل في المرضي المستخدمين 25مجم/اسبوعين. لذلك بالرغم ان دراسات الجرعة الثابتة لم تظهر ميزات واضحة لاستخدام جرعات اعلي من25مجم/اسبوعين هناك مؤشرات اخري تلقي بالشك علي ادعاء او افتراض ان 25جم/اسبوعين سيكون مناسبا لكل او معظم المرضي. وبينما يبقي هذا اللغز غير محلول تصبح الحاجه للتدرج الحريص للجرعة لها اهمية عظيمة وهذا ربما يتحقق فعلا بتحديد الجرعةالمطلوبة من ريسبيردون بطريق الفم وتحويل هذه الجرعة للمماثلةلهامن الحقن. وقد اثبتت التجارب بوضوح ان التحويل من 2مجم بالفم الي 25مجم بالحقن ومن 4مجم بالفم الي50مجم بالحقن عادة يكون ناجحا (التحويل من 4مجم/يوم الي 25مجم/اسبوعين يزيد خطر الإنتكاسة) ويبقي سؤال حول الجرعة المساويه ل6مجم بالفم: نظريا المرضي يجب ان يحولوا الي 75مجم بالحقن لكن هذا لايظهر اي ميزة علي الجرعات الاقل في التجارب وفي اي حالة يكون فوق الحد الاقصي المرخص للجرعة

إن حقن ريسبيردون طويل المفعول يختلف بشكل هام عن الأنواع الأخرى من مضادات الذهان طويلة المدي ويجب ملاحظة الاتي:

  • ريسبيردون طويل المدي ليس تركيب esterified من الدواء الأصلى parent . فهى تحتوى على ريسبيردون مغلف فى مركب polymer لتكوين حبيبات microspheres . وهذه الـحبيبات  microspheres يجب أن تعلق فى قاعدة مائية قبل إستعمالها مباشرة.
  • يجب ان تحفظ الحقن في ثلاجة (باعتبار التطبيقات الخاصة بـpracticalities for CPNs ).
  • الجرعات المتاحة 25 – 37.5 – 50 مجم, ويجب أن تستعمل زجاجة الدواءvial  او الجرعة كاملة (بسبب طبيعة المعلق suspension ) وهذا يعنى وجود مرونة محدودة للجرعات المتاحة.
  • الجرعة الإختبارية غير مطلوبة أو ذات أهمية (اختبار التحمل مع ريسبيردون بطريق الفم قد يكون مفضلا ولكنه غير عمليا دائما).
  • قد يستغرق الحقن الأول من 3-4 أسابيع للوصول للنسبة العلاجية للدواء بالبلازما (وربما أكثر من ذلك). ولذلك لابد أن يستمر المرضى على جرعات كاملة من مضاد الذهان السابق لمدة 3 أسابيع على الأقل بعد إعطاء الحقنة الأولى من ريسبيردون. وقد نحتاج هذه التغطية بمضادات الذهان بطريق الفم لمدة أطول (6-8 أسابيع). وإذا كان المريض لايستعمل مضاد للذهان عن طريق الفم, فينبغى وصف أو استعمال ريسبيردون بطريق الفم (انظر الجدول الخاص بالإرشادات عند التحويل او التغيير من مضادات الذهان طويلة المدى). أما المرضى الذين يرفضون العلاج عن طريق الفم وتظهر عليهم أعراض المرض بشكل حاد لا يجب إعطائهم حقن ريسبيردون طويلة المدى RLAI بسبب التاخر الطويل فى تحرير الدواء بالدم.
  • يجب إعطاء ريسبيردون طويل المدى كل إسبوعين, فإن رخصة المنتج لا تسمح بفترات فاصلة طويلة بين الجرعات. ولذلك فهناك مرونة محدودة لمناقشة عدد مرات استعمال الدواء مع المرضى على الرغم من أن الحقن الشهرى قد يكون مؤثرا أو فعالا.
  • الطريقة الأكثر تأثيرا للتنبؤ بالإستجابة لحقن ريسبيردون طويلة المدى RLAI أن تحدد الجرعة والأستجابة مع ريسبيردون بطريق الفم.
  • حقن ريسبيردون غير ملائمة للمرضى الذين يعالجون من الفصام الغير مستجيب للعلاج. refractory schizophrenia

إرشادات عند التحويل إلى حقن ريسبيردون طويلة المدى , انظر الجدول التالى:

جدول – التغيير إلى حقن ريسبيردون طويلة المدى RLAI

  • التحويل من: لا يوجد علاج حالى (مريض جديد أو غير ملتزم بالعلاج فى الفترة الأخيرة)
    • الطريقة المقترحة للتحويل: البدء باستعمال ريسبيردون بطريق الفم بجرعة2مجم/يوم. والتدرج الي الجرعة الفعالة (من 4-6 مجم). وإذا تحملها المريض, يتم وصف الجرعة المكافئة من حقن ريسبيردون طويلة المدي (المكافئة حتى 4 مجم فقط) - الإستمرار مع ريسبيردون الفمي لمدة 3اسابيع علي الاقل ثم تقليل الجرعة تدريجيا خلال 1-2اسبوع - التهيئة والإستعداد للاستمرار مع ريسبيردون بطريق الفم لمدة اطول.
    • تعليقات أو توصيات: استخدام ريسبيردون بالفم قبل اعطاء الحقن لتطمئن علي التحمل الجيد لدي المريض - و مع المرضي المستقرين علي الجرعة2 مجم/يوم, يتم البدء بـ 25مجم/اسبوعين - اما مع المرضي المستقرين علي جرعات عاليه, يتم البدء بـ 37.5مجم/اسبوعين مع التهيئة والإستعداد لإستعمال50 مجم/اسبوعين.

 

  • التحويل من: ريسبيردون بطريق الفم
    • الطريقة المقترحة للتحويل: وصف الجرعة المكافئة من حقن ريسبيردون طويلة المدي.
    • تعليقات أو توصيات: انظر اعلي See above .
  • التحويل من: مضادات الذهان بطريق الفم (غير ريسبيردون)
    • الطريقة المقترحة للتحويل: إما:
  • التغيير الي ريسبيردون بطريق الفم والتدرج الي الجرعة الفعالة. فاذا تحملها المريض, يتم وصف الجرعة المكافئة من حقن ريسبيردون طويلة المدي - الإستمرار علي ريسبيردون بطريق الفم لمدة 3 اسابيع علي الاقل ثم التقليل تدريجيا لإيقافه خلال ا - 2 اسبوع - التهيئة للاستمرار مع ريسبيردون بطريق الفم لمدة اطول.

    أو

  •  إستعمال حقن ريسبيردون طويلة المدي ثم ايقاف استعمال مضادات الذهان بطريق الفم تدريجيا ببطء بعد 3-4 اسابيع - التهيئة للاستمرار مع مضادات الذهان بطريق الفم لمدة اطول.
    • تعليقات أو توصيات: تقييم الجرعة يكون صعبا عندما يتم التغيير من مضاد ذهان اخر - وبشكل عام, فإن المستمرين علي جرعات منخفضة بطريق الفم يجب ان يتم التغيير معهم الي 25مجم/اسبوعين - والجرعات المنخفضة هنا تعني باتجاه الحد الأدنى من نطاق الجرعة المرخص به او القريبة من الحد الادني للجرعة الفعالة - اما المرضى المستمرون علي جرعات اعلي بطريق الفم فيجب ان يتلقوا جرعة 37.5 او 50 مجم/اسبوعين - وعند الحاجة المستمرة لمضادات الذهان بطريق الفم فربما تعد مؤشرا بأن جرعات أعلي من حقن ريسبيردون طويلة المدي مطلوبة.
  • التحويل من: مضاد للذهان طويل المدى
    • الطريقة المقترحة للتحويل: اعطاء حقن ريسبيردون طويلة المدي قبل اعطاء اخر حقنة من مضاد الذهان طويل المدي بإسبوع.
    • تعليقات أو توصيات: من الصعب تحديد جرعة حقن ريسبيردون طويلة المدي - لمن هم علي جرعات منخفضه (انظر اعلي) - يتم البدء بـ 25مجم/اسبوعين ثم تنظيم الجرعة حسب الضرورة - البدء بحقن ريسبيردون طويلة المدي بجرعة 37.5/اسبوعين لمن كانوا مستمرين سابقا علي جرعات في وسط او اعلي نطاق الجرعات المصرح بها - التهيئة لزيادة الجرعة الي 50مجم/اسبوعين.

 

  • التحويل من: توليفة أو عدد من مضادات الذهان مع حقن طويلة المدى
    • الطريقة المقترحة للتحويل: اعطاء حقن ريسبيردون طويلة المدي قبل اعطاء اخر حقنة مضاد الذهان طويل المدي بإسبوع - تقليل جرعة مضادات الذهان بطريق الفم تدريجيا بعد 3-4 اسابيع - التهيئة للاستمرار مع مضادات الذهان بطريق الفم لمدة اطول.
    • تعليقات أو توصيات: الهدف هو معالجة المريض بحقن ريسبيردون طويلة المدي كمضاد الذهان الوحيد. و جرعة حقن ريسبيردون طويلة المدي يجب ان تتغلب أو تطغى  be dictated على قدر الاستطاعة بالجرعة الكاملة من مضاد الذهان بطريق الفم والحقن.

 

معالجة management مريض على مضادات للذهان متخزنة طويلة المدى – تقليل الجرعة
كل المرضي الذين يتلقون علاج طويل المدي بمضادات الذهان يجب ان تتم متابعهم بواسطة الطبيب النفسي مرة في العام علي الاقل (الافضل والنموذجي ان يكون اكثر) حتي يراجع تطور الحالة المرضية والعلاج. ويجب ان يكون هناك تقييم شامل للاعراض الجانبيه كجزء من هذه المتابعة و لا يوجد وصفة معينه بسيطة تحدد متي يتم تقليل الجرعة التي يستمر عليها المريض في العلاج بمضاد الذهان لذلك فتحليل المزايا/المخاطر يجب ان يتم لكل مريض والارشادات التاليه يمكن ان تساعد في هذا الامر:

  • هل المريض خالي من الاعراض؟ واذا كان كذلك منذ متي؟ الاعراض المستمرة الغير مضايقة التى تكيف عليها المريض ورضى بوجودها رغما عنه مع استبصاره الكامل أنها أعراض مرضية والتي لم تستجب للعلاج سابقا يمكن تجاهلها وعدم الإهتمام بها خلال المتابعة.
  • ما مدي شدة الاعراض الجانبيه (الأعراض خارج الهرميه EPS او ضعف الحركة الاراديه المتاخر Tardive Dyskinesia او السمنة .. إلخ)؟
  • ما هو الشكل السابق للمرض؟ مع ملاحظة سرعة بداية المرض و مدته وشدة النوبات واي خطر موجه لنفسه او للاخرين؟
  • هل كانت هناك محاولة لتقليل الجرعة سابقا؟ وإذا كان هناك محاولة سابقة, ماذا كانت النتيجة؟ (كل محاولة لتقليل الجرعة إذا حدث بعدها أى إنتكاس ولو حتى قليل ضع فى الإعتبار أنه لا يمكن التقليل عن هذه الجرعة وسجل ذلك فى ملف المريض)
  • ما هي الظروف الاجتماعية المحيطة بالمريض حاليا؟هل هي فترة استقرار نسبى؟ ام من المتوقع حدوث ظروف حياة مجهدة وضاغطة؟
  • ماهي التكلفة الاجتماعية للإنتكاسة(مثلا: هل المريض هو العائل الوحيد للأسرة)؟
  • هل المريض قادر علي مراقبة او ملاحظة أعراضه؟ واذا كان كذلك, هل سيطلب المساعدة؟

وبعد أخذ النقاط السابقة في الإعتبار, إذا تم إتخاذ القرار بتقليل الجرعة, فيجب إشتراك عائلة المريض مع الشرح لهم بوضوح ما الذى يجب عليهم فعله إذا عادت الأعراض او ساءت. وسوف يكون من المعقول بعد ذلك أن تتقدم في الخطوات التالية:

  • يجب إيقاف مضاد الذهان بطريق الفم أولا - إذا لم يكن قد تم بالفعل -.
  • يجب زيادة الفترات الفاصلة بين الحقن إلي 4 اسابيع قبل تقليل الجرعة المعطاه كل مرة (ملحوظة: ليس مع ريسبيردون)
  • يجب تقليل الجرعة ليس بأكثر من الثلث في المرة الواحدة. (ملاحظة: هناك إعتبارات خاصة مع ريسبيردون)
  • يجب ألا يتم تكرار خفض الجرعة قدر الاستطاعة قبل 3 شهور, ويفضل أن يكون كل 6 اشهر.
  • يجب ان يتم النظر إلى التوقف عن الإستعمال كنقطة نهاية لهذه العمليه.

إذا ظهرت الأعراض علي المريض, لا يجب النظر إلي ذلك باعتباره فشل, لكن علي العكس نعتبره خطوة مهمة في تحديد الحد الأدني من الجرعة الفعالة التي يحتاجها المريض والتى لايجب النزول عنها مطلقا.

 

توليفة مضادات الذهان combined antipsychotics
لا يوجد دليل موضوعى جيد علي أن توليفة مضادات الذهان (التي لا تحتوي علي كلوزابين) لها ميزة تأثيريه عن إستخدام مضاد ذهان واحد. والدليل القائم الذي يدعم هذه التوليفات يعتبر الجانب الاكبر منه عبارة عن دراسات صغيرة مفتوحة و case series .
وقد وُجد فى إستفتاء شامل للأطباء النفسيين في الولايات المتحدة أنه مع المرضي الذين لا يستجيبون للعلاج بمضاد ذهان واحد, فان ثلثي الأطباء النفسيين يغيرون إلي مضاد ذهان واحد آخر, بينما يضيف ثلثهم مضاد ذهان آخر, والذين يحولون الي مضاد ذهان آخر يذكرون نتائج أفضل وأكثر إيجابيه ممن يضيفون مضاد ذهان آخر (وفى العموم فإن القاعدة السابقة ليست ثابتة ولا تنطبق على كل المرضى فكل مريض لابد من اعتباره حالة خاصة ينفع معها مالا ينفع لغيره خصوصا مع المرضى الذين لا يستجيبون للعلاج).
وهناك عدد من تقارير الحالات المنشورة published case reports عن الآثار الجانبية ذات الأهمية الإكلينيكيه مثل زيادة معدل حصول الأعراض خارج الهرميه EPS وتكون صورتها شديدةSevere EPS , وزيادة الآثار الجانبية الأيضية Metabolic , وشلل الأمعاء Paralytic ileus , ونوبات الصرع الكبير Grand-mal seizures , وإطالةQTc  (فى رسم القلب) المصاحبة لتوليفة مضادات الذهان. وبالرغم من ذلك فإن هذه الوصفات شائعة الإستعمال.  وتظهر الفحوصات المحلية بشكل متكرر ان مايقرب من 50% من المرضي الذين يوصف لهم مضادات ذهان غير تقليديه يستعملون ايضا مضادات ذهان تقليدية. وهذا يتطلب غالبا استعمال مضادات الكولين.
وقد وجد فحص بالمملكة المتحدة عن مضادات الذهان الموصوفة للمرضي في المستشفيات ان 20% من كل المرضي الموصوف لهم مضادات الذهان قد وصفت لهم جرعات فوق الحد الاقصي ل BNF وعدد قليل من هذه الوصفات كانت لمضاد ذهان واحد (اي ان الجرعات العاليه كانت هي النتيجة من توليفة مضادات الذهان). وكانت ملاحظة او مراقبة monitoring المرضي الذين يتلقون جرعات عاليه رديئة جدا (ولذلك كانت الأعراض الجانبية أشد). و يبدو أن من يقومون بوصف ذلك غير مدركين لاحتمال زيادة الاثار الجانبيه خصوصا اطالةQTc  (فى رسم القلب) التي تنتج من تعديد أدوية مضادات الذهان antipsychotic polypharmacy .
وهناك عوامل إكلينيكية مثل السن (الصغير) والنوع (الذكر) والتشخيص (الفصام) إرتبطت بإستعمال توليفة من مضادات الذهان  antipsychotic polypharmacy وإن كانت تمثل نسبه صغيره من المجموع. وقد وجد برنامج محلى حديث لتحسين الجودة (Prescribing Observatory for Mental Health(POMH-UK ) أن توليفة مضادات الذهان تم وصفها لـ 43% من المرضي في عنابر البالغين الذين يعانون من اعراض حادة في المملكة المتحدة عند أول مرة لإستعمال الدواءbaseline  و39% في إعادة الفحص re-audit بعد سنة. وفي أغلب الحالات فإن مضاد الذهان الثاني تم وصفه PRN  والسبب الاكثر شيوعا للوصف بهذه الطريقة كان لمعالجة الاضطرابات السلوكية. و يبدو ان المبادرات لتقليل نسبة وصف توليفة مضادات الذهان لها تاثير متواضع modest effects وعلى ذلك فقد نجد لكل طبيب طريقته الخاصة فى العلاج والتى لابد لها من دراسة واهتمام ومتابعة الأعراض الجانبية بانتظام ولكن فى أحيان قليلة ونادرة يضطر الطبيب لإستعمال أكثر من مضاد للذهان بما فيهم استعمال كلوزابين مع دواء وربما دوائين آخرين بسبب تدهور حالة المريض والهياج المستمر والأفعال الشاذة الغريبة والعدوانية المستمرة وتم استعمال جلسات تنظيم إيقاع المخ والكلوزابين وإضافة أدوية أخرى بدون أى تحسن.
وقد وجدت دراسة الاتراب cohort التي تتبعت مرضي بالفصام إستباقيا علي مدي 10سنوات أن: تلقي أكثر من نوع من مضادات الذهان في وقت واحد يصاحبه زيادة فعليه في معدل الوفاة, لكن لم يكن هناك إرتباط بالمجموع الكلي لمضادات الذهان المستخدمة تباعا كعلاج واحد, أو بالحد الاقصي للجرعة اليوميه من مضاد الذهان أو بمدة الإستعمال أو بالمقدار المأخوذ في العمر أو بأي مقياس آخر لشدة المرض. ومن المشوق أن إستعمال مضادات الكولين كان مصاحبا بزيادة فرصة المريض فى الحياة. وهناك دراسة اخري تتبعت 99مريض بالفصام علي مدي 25 عام ووجدت ان من يوصف لهم 3 مضادات للذهان في نفس الوقت احتمال وفاتهم اكثر مرتين ممن يوصف لهم مضاد ذهان واحد. ومع ان هذه المعلومات يجب أن تفسر عقليا لكنها تفيد في تذكيرنا بأن العلاج بمضاد ذهان واحد مرغوب فيه ويجب أن يكون هو الأصل أو القاعدة. وقد تاكد هذا بدراسة أوضحت الإقامة الأطول للمريض بالمستشفي وزيادة الآثار الجانبية في المرضي الذين يستعملون توليفة من مضادات ذهان. وترى الدراسة أنه يجب أن تكون قاعدة عمليه ان يتم تسجيل التبرير لاستعمال مضادات الذهان المشتركة في الحالات الفردية في المذكرات ا لاكلينيكيه مع وصف واضح للمزايا والاثار الجانبية وسوف يبدو هذا مفيدا من ناحية الطب الشرعي لكنه نادرا ما يتم عمليا.

ويلاحظ أن إرشادات نايس NICE تتطلب ألا يوصف مضادات الذهان معا إلا عند التحويل.  وعلي أساس الخطر المصاحب لإطالة QT  "فى رسم القلب" (شائع مع كل مضادات الذهان تقريبا) فإنه يجب تجنب الجمع بين مضادات الذهان. ويلاحظ أنه بالرغم من هذا فإن إستراتيجية تقوية كلوزابين غالبا تشمل توليفة مع مضادات الذهان أخرى, وربما يكون هذا هو النطاق العلاج الوحيد الذي يكون فيه هذا التطبيق مدعوما. (راجع فصل تقوية كلوزابين)

الخلاصه:

  • إن إستعمال توليفة مضادات الذهان antipsychotic polypharmacy هو تطبيق منتشر ومرن resilient .
  • الأدله الواقعيه تري أن إستعمال توليفة مضادات الذهان antipsychotic polypharmacy أمر ضار.
  • هناك أدلة محدودة جدا تدعم فعالية إستعمال توليفة مضادات الذهان antipsychotic polypharmacy

 

 

 

 

الجرعات العالية لمضادات الذهان – الوصف الطبى والمتابعة
إن استخدام الجرعة العالية قد يكون نتيجة لأحد نوعى الوصف الطبى:

  • إما وصف مضاد ذهان واحد بجرعة اعلي من الحد الاقصي الموصي به.
  • أو وصف 2 او اكثر من مضادات الذهان, بحيث أنه عندما يعبر عنهم بالنسبة المئوية من الحد الأقصي للجرعات الموصي به ثم يتم جمعهم معا تكون الجرعة التراكمية أكثر من100%.

الفعاليه
لا يوجد دليل قوي علي أن الجرعات العالية من مضادات الذهان لها أي زيادة فى التأثير عن الجرعات المعيارية, وهذا ينفي صحة استخدام مضادات الذهان في التهدئه السريعه وعلاج النوبات الذهانية الحادة والعدوانية المزمنة ومنع الإنتكاسة. و يتم وصف جرعات عاليه من مضادات الذهان لما يقرب من ربع إلي ثلث المرضي المقيمين في المستشفي وتحدث الغالبية العظمى من هذه الجرعات العالية من خلال التأثير التراكمي للتوليفة, كما أن التطبيق الشائع لوصف مضادات الذهان عند اللزوم أو بحسب الظروف PRN (pro re nata) له مساعدة كبيرة فى حدوث هذا الأمر (ولكن يجب الإنتباه إلى أننا أحيانا نستخدم جرعات عالية من مضادات الذهان فى بلادنا العربية بسبب أن التصنيع المحلى غير مطابق ولا يوازى الأدوية المصنعة فى بلادها الأصلية وبذلك قد تجد أحيانا أن القرص المحلى يعطيك أثر نصف أو ثلث أو ربع الدواء الأصلى وذلك على حسب الشركة وعلى حسب ثمن الدواء وهذا كثيرا ما يسبب انتقاد الزملاء لنا وأنا ظنى الشخصى أن هؤلاء الزملاء عندما يستعملون هذه الأدوية بصفة دائمة وينتبهون إلى معدلات التحسن البطيئى التى تظهر على مرضاهم سوف يتأكدون من هذه الملاحظة ولكن ذلك لا يمنعنى من التأكيد على أن هناك شركات وطنية ومحلية تصل كفاءة الأدوية بها إلى أكثر من 80% من الدواء الأصلى).
وقد أظهرت متابعة لتأثير الجرعة علي الإستجابة لمجموعة مختلفة من مضادات الذهان أنه لا يوجد دليل أو قرينة تستدعى زيادة الجرعة فوق المدي المقبول والمرخص به.  ويظهر أن التأثير يصل للحد الأمثل مع جرعات منخفضة: ريسبيردون 4مجم/يوم وكوتيابين 300مجم/يوم و أولانزابين 10مجم, .... إلخ. ويوجد عدد قليل من التجارب العشوائيةRCTs  التي اختبرت فعالية الجرعات العاليه مقابلة بالجرعات المعيارية في مرضي الفصام المقاوم للعلاج treatment-resistant وبعضها بينت منفعة ذلك أو مزاياه, لكن معظم هذه الدراسات قديمة وعدد المرضى المختارين عشوائيا صغير وتصميم الدراسه ضعيف بالنسبة للدراسات الحالية. وهناك بعض الدراسات استخدمت جرعات مكافئة لاكثر من 10جم كلوربرومازين. والاحدث من ذلك more recently , أظهرت دراسه مفتوحة واحدة صغيره (ن=12) لجرعة عالية من كوتيابين (حتي1400مجم/يوم) وجدو مزايا متواضعة في ثلث المرضي. وفي تجربة عشوائيةRCT  اكثر صغرا (ن=40) لجرعة عاليه من اولانزبين (حتي 45 مجم/يوم) مقابله بـ كلوزابين, فقد أظهرت الجرعة العالية من اولانزابين فعالية مماثلة لـ كلوزابين, وفي كلا الدراستين كان عبء الاثار الجانبية المصاحب للجرعات العاليه معتبرا.

 

الاثار الجانبية:
إن أغلبية الآثار الجانبية المصاحبة للعلاج بمضادات الذهان مرتبطة بالجرعة. وهي تشمل الأعراض خارج الهرمية EPS والهمدان sedation وهبوط ضغط الدم الوضعي او الإنتصابي  وتأثيرات مضادات الكولين وإطالة QTc  (فى رسم القلب) و التوقف المفاجئ لعضلة القلب.
فالعلاج بجرعات عالية من مضادات الذهان يزيد بوضوح من نسبة حدوث الاثار الجانبية وبصورة أشد سوءا ويزيد من خطورتها وشدتها. كذلك فإن توليفة مضادات الذهان polypharmacy  (بإستثناء إستراتيجية التقوية لـ كلوزابين) تبدو ايضا غير مؤثرة وتسبب آثار جانبية أكثر شدة منها زيادة معدل الوفاة. وقد اظهر تحليل meta-analysis  حديث أن هناك فائدة صغيرة لكنها ذات أهمية لإستعمال توليفة مضادات الذهان علي العلاج بدواء واحد, لكن هذا كان في سياق دراسات ضعيفة الجودة ومحاباة النشر ومجاملة من الأطباء لبعض الشركات لما يلاقونه من هذه الشركات من مساعدات ورحلات ووجبات. ويوجد بعض الادلة علي أن تقليل الجرعة من عالية جدا (يعني مكافئة لـ 2253 مجم كلوربرومازين/يوم) إلي جرعة عاليه (يعني مكافئه ل 1315مجم كلوربرومازين/يوم) يؤدي إلي تحسن في الوظائف المعرفية والأعراض السلبية.
توصيات:
إن إستخدام جرعات عالية من مضادات الذهان يجب أن يكون تطبيق استثنائي يوظف فقط عند فشل العلاج النموذجي (شاملا كلوزابين). ويجب أن يتم توثيق وتسجيل الأعراض المستهدفة والإستجابة والأثار الجانبية بشكل مثالى أو نموذجى بإستخدام مقاييس معدلات صحيحة ويجب أن يكون هو التطبيق المعيارى standard practice ليكون هناك موازنات مستمرة لنسبة الفوائد إلي المخاطر للمريض. وكذلك فإن المتابعة البدنية الدقيقة  ضرورية (وتشمل رسم القلب).

الأعراض السلبية negative symptoms
الابحاث المتعلقة بالعلاج الدوائي للاعراض السلبية معظمها عبارة عن تحليلات صغيرة لدراسات الفعالية الحادة acute efficacy studies وتحليلات للارتباط او العلاقة المتبادلة وتحليلات path analyses . ودراسات قليلة هي التي تختص بالمرضي الذين يعانون من اعراض سلبية بصفة دائمة أو مستمرة.
إن أسباب حدوث الأعراض السلبية معقدة لذلك فمن المهم تحديد السبب الأكثر إحتمالا لكل حالة فردية قبل وضعها علي خطة علاجية. وقد تكون الأعراض السلبية إبتدائية primary (عابرة أو باقية enduring ) أو ثانويه تابعة للأعراض النشطة (مثل الإنطوائية التي تتبع العظمة او الإضطهاد) او الأعراض خارج الهرمية (مثل بطء الحركة الإرادية وضعف أو نقص تعبيرات الوجه) أو الإكتئاب (مثل الإنعزال الإجتماعي) أو طول فترة بقاء المريض بالمستشفى institutionalization . ويظهر بوضوح ان افضل طريقة للتعامل مع الاعراض السلبية الثانوية هي معالجة السبب المتصل بها  (الأعراض خارج الهرمية أو الإكتئاب .... إلخ) وعموما فإن:

  • كلما تم العلاج الفعلى للأعراض الذهانية بشكل مبكر, كلما كان من الأقل احتمالا حدوث الأعراض السلبية بمرور الوقت. وفي النوبة الاولي للمريض, فإن إستجابة الأعراض السلبية  للعلاج بمضادات الذهان يمكن تحديدها ب 5HT A1 genotype .
  • إن مضادات الذهان القديمة لديها فقط تاثير صغير علي الأعراض السلبية الأولية ويمكن أن تسبب أعراض سلبية ثانوية (من خلال الأعراض خارج الهرمية).
  • أظهرت بعض أدوية الجيل الثاني من مضادات الذهان أنها متفوقة عموما علي الجيل الأول من مضادات الذهان في علاج الأعراض السلبية في سياق الإستجابة الكليه للعلاج في المرضي الغير مختارين non-selected (الذين تم اختيارهم بشكل عشوائى). والمعلومات تدعم فعالية اميسولبريد في علاج الأعراض السلبية الأولية وبدون تفوق واضح علي جرعة قليلة من هالوبيريدول.  ويوجد تجاربRCTs  صغيرة كثيرة في مجال الطب النفسى تقرر الفعالية المتكافئة لمختلف ادوية الجيل الثاني من مضادات الذهان مثل كوتيابين واولانزبين وزيبراسيدون واميسولبرايد وهناك دراسة مدارة جيدا  well conducted study تظهر تفوق اولانزبين (فقط 5مجم/يوم) علي اميسولبرايد, وهناك دراسة اصغر  تظهر تفوق اولانزبين علي هالوبيريدول لكن حجم التاثير كان معتدلا أو متوسط القبول modest .
  • وجد تركيز منخفض بالبلازما للجلسرين وحمض الفوليك في المرضي الذين تغلب عليهم الأعراض السلبية.

وقد توصلت دراسة كوشران  Cochrane reviewإلي أن مضادات الإكتئاب يمكن أن تكون فعالة في علاج affective flattening وقلة الكلام والإندفاعية بينما أظهرت دراسة تحليليةmeta analysis  لتقوية مضادات الذهان باستخدام مضادات الإكتئاب SSRI نتائج أقل ايجابية. وقد اوضحت بعض التجارب RCTs   الصغيرة بعض الفوائد لـ سيليجيلين, وتستوستيرون (موضعي),  واوندانستيرون, وجينكو بيلوبا. والبيانات عن rTMS مختلطة. وهناك case series صغيرة تقترح أن ميمانتين قد يكون له بعض الفعالية. وهناك تجربة  RCT كبيرة (ن=250) للبالغين و RCT أخري أصغر للمرضي المسنين وكلاهما لم يجدا فائدة لـ دونيبيزيل. ويوجد ايضا تجربة RCT صغيرة سلبية عن مودافينيل. والمرضي الذين يخطئون في استخدام  مواد ذهانية  Psychoactive Substance يعانون من أعراض سلبية اقل من الذين لا يستخدمونها. فليس واضحا هل هذا سبب او تاثير.

 

 الوقاية بمضادات الذهان
النوبة الأولي للذهان
أوضحت دراسة Placebo–controlled أنه عندما لايعطي علاج وقائي فعال فان 57% من المرضي في النوبة الاولي تحدث لهم إنتكاسة خلال عام. وبعد ا-2 عام من كونهما بحالة جيدة مع استخدام مضادات الذهان, تبقى نسبة خطر الإنتكاس عالية (الشكل يوضح10-15% كل شهر تم استنتاجها quoted ) لكن هذه المسألة لم يتم بحثها جيدا. وبالرغم من ان المجمع عليه حاليا أن مضادات الذهان يجب أن توصف لمدة من 1-2 عام بعد النوبة الأولي للفصام إلا أن جيتلان ومعاونيه Gitlan et al وجدوا أن سحب العلاج بمضادات الذهان طبقا لهذا الإجماع يؤدي إلي حدوث الإنتكاسة بمعدل 80% تقريبا بعد عام واحد خال من الدواء, وبمعدل 98% بعد عامين. وقد وجدت دراسات أخري علي المرضي في النوبة الأولي أن وقف مضادات الذهان يزيد خطر الإنتكاسة إلى 5 اضعاف وأكدت أن أقلية صغيرة من المرضي الذين يوقفون العلاج يستمرون بصحة جيدة بعد 1-2 سنة.
وعمليا فإن التشخيص الأكيد للفصام نادرا ما يكون بعد النوبة الأولي وغالب الأطباء النفسيين و/أو المرضي يحاولون ولو مرة علي الأقل أن يوقفوا العلاج بمضادات الذهان خلال عام (بأمر الطبيب أو بدون أمر الطبيب حيث ِأن المريض وأهله والمجتمع إلى الآن لم يتقبلوا فكرة أن مرض الفصام علاجه مدى الحياة فى الأعم الأغلب من المرضى). ومن الضروري أن يكون المرضي والقائمين بالرعاية والعاملين فى مجال الطب النفسى علي وعي بالعلامات المبكرة للإنتكاسة وكيف يقدمون المساعدة. ولايجب إعتبار أن مضادات الذهان هي التدخل العلاجي الوحيد لكن العلاج النفسي والإجتماعي مهم أيضا.
تعدد نوبات الفصام
إن معظم من يتعرضون لواحدة من نوبات الفصام سوف يتعرضون لنوبات أكثر, ومع كل نوبة ثانية فان المستوي baseline الوظيفي يتدهور وهذا التدهور يلاحظ في العقد الاول للمرض. فخطر الانتحار (10%) أيضا مركز في العقد الاول من المرض, لذلك عندما تعطي مضادات الذهان بإنتظام فانها تقي من الإنتكاسة علي المدي القصير والمتوسط والطويل. ويعتبر المرضى الذين يستخدمون مضادات ذهان لأهداف محددة targeted (أى فقط عندما تعود الأعراض للظهور) لديهم نتيجة أسوا ممن يستعملون مضادات ذهان وقائية, وخطر ضعف الحركة الإرادية المتأخر ربما يكون مرتفعا لديهم أيضا. الشكل أسفل يرسم أو يصور معدل الإنتكاسة في دراسة إستباقية لعدد كبير من المرضي بداء ذهاني ومعظمهم قد عانوا بالفعل من نوبات متعددة وكلهم قد تلقوا او كانوا لا يزالوا يتلقون علاج بمضادات الذهان التقليدية. ويلاحظ أن العديد من الدراسات التي تضمنتها هذه البيانات كانت قديمة وتم استعمال معايير تشخيصية غير نموذجية. وقد كانت التعريفات المتنوعة للإنتكاسة و فترات المتابعة القصيرة هي القاعدة وإستخدام أدوية نفسية أخري لم يكن منضبطا.

هناك بعض البيانات التي تدعم إنخفاض معدل الإنتكاسة مع إستخدام مضادات الذهان المتخزنة مقارنة بالعلاج بطريق الفم بالرغم من أن الإختلافات يمكن أن تكون غير ظاهرة حتي العام الثاني من العلاج.
وهناك بعض الأدلة التي تدعم نتائج أفضل على المدى الطويل مع إستعمال الجيل الثاني من مضادات الذهان, فهناك دراسة تحليلة meta-analysis والتي تشمل بيانات لـ 2032 مريض تستنتج أن خطر الإنتكاسة مع إستعمال الجيل الثاني من مضادات الذهان أقل من الخطر المصاحب لإستعمال الجيل الأول من مضادات الذهان (عى أساس أن تحمل المرضى لمضادات الذهان الجيل الثانى أحسن وأفضل من تحملهم للجيل الأول من مضادات الذهان وبسبب قلة الأعراض الجانبية وأثرهم الفعال على الأعراض السلبية للمرض). ويلاحظ أن قلة الإنتكاسة ليس مثل التحسن الوظيفي.
وهذه الميزة الواضحة لاستعمال الجيل الثاني من مضادات الذهان قد لا تكون ذات تأثير مميز, وقد لا تحتفظ بهذه الميزة إذا تم إستخدام جرعات مناسبة ودقيقة من أدوية الجيل الأول من مضادات الذهان. علي سبيل المثال, في تجربة RCT إستمرت لمدة عام للعلاج الإستمرارى maintenance فى المرضي بالنوبة الاولي, وجد أن هالوبيريدول (2-4مجم) وريسبيردون (2-4مجم) لهما نفس التاثير, وبوجه عام لم يكن ريسبيردون متحملا بقدر أفضل (وتجدر الإشارة هنا أن الهالوبيريدول المذكور والذى تمت عليه الدراسة هو الهالوبيريدول المستورد من بلاده وليس الموجود فى بلادنا وإلا كانت المقارنة ظالمة وباطلة نسأل الله عز وجل أن يرزق شركاتنا الوطنية الضمير اللازم والكفاءة المطلوبة لتصنيع دواء ينافس الأجنبى).
والمرضي بالفصام يمكن ان يعالجوا بعدد من مضادات الذهان تباعا في مرحلة الاستمرار maitainance phase , وهذا التغيير فى نوع الدواء يرجع ولو علي الأقل بشكل جزئى إلى استعمال توليفة أو تركيبة من الأدوية بفعالية أقل من الامثل أو المطلوب suboptimal efficacy مع ضعف تحمل الدواء. وفي كل من دراستىCATIE  و   SOHO فإن معدل الإنهاك attrition rate من أولانزبين كان أقل من معدل الإنهاك من مضادات الذهان الأخري (ماعدا كلوزابين). ويلاحظ بالرغم من ذلك أن اولانزابين يصاحبه ميل اعلي للآثار الجانبية الأيضية.
الإلتزام بمضادات الذهان
ترتفع نسبة عدم الإلتزام وإستمرار المريض بالعلاج بمضادات الذهان بين المرضي المصابين بالفصام, فبعد 10 أيام فقط من الخروج من المستشفي فإن 25%من المرضي يلتزمون جزئيا أو لايلتزمون بالعلاج وترتفع النسبة إلي50% بعد عام وإلي 75% بعد عامين. وعدم الإلتزام بالعلاج لا يزيد خطر الإنتكاسة فقط وإنما يزيد أيضا شدة الإنتكاسة وخطورتها ومدة الاقامة في المستشفي وتزيد أيضا محاولات تخلص المريض من حياته إلي 4 أضعاف.
جرعة الوقاية
إن كثير من المرضي يتلقون جرعات أعلي من الضروري أو المطلوب (خصوصا من الأدوية القديمة) عندما تظهر عليهم الاعراض الذهانية بصورة حادة أو مفاجئة. وعلي المدي الطويل نحتاج إلى عمل توازن بين فعالية الدواء والآثار الجانبية. فالجرعات الأقل من الأدوية القديمة (8 مجم هالوبيريدول/يوم او ما يعادلها) عند مقارنتها بالجرعات الاعلي تكون مصحوبة بآثار جانبية اقل شدة و الحالة الشخصية subjective state أفضل و community adjustment والتوافق المجتمعى أفضل. والجرعات المنخفضة جدا تسبب زيادة في خطر حدوث الإنتكاس. ولا توجد معلومات تدعم استخدام جرعات اقل من الجرعات المعيارية من الادوية الاحدث كعلاج وقائى فالجرعات الفعالة مع الاعراض الحادة  يجب ان يستمر استخدامها عموما في الوقاية

كيف ومتي توقف العلاج؟
إن القرار بوقف إستعمال مضادات الذهان يتطلب تحليل شامل للمخاطر والفوائد بالنسبة لكل مريض. ويجب أن يكون إيقاف إستعمال مضادات الذهان - بعد علاج طويل المدي - تدريجيا وبمتابعة دقيقة. فمعدل الإنتكاسة بعد أول 6 أشهر من الوقف المفاجيء يكون ضعف المعدل بعد الوقف التدريجي (ويعرف بتناقص تدريجي بطيء خلال 3 اسابيع علي الاقل لمضادات الذهان بطريق الفم وسحب مفاجيء للمستحضرات طويلة المدي). والإيقاف المفاجيء يمكن ان يؤدي ايضا الي اعراض عدم الاستمرار (مثل الصداع و الغثيان والقلق) عند بعض المرضي.  والعوامل الاتية يجب ان تؤخذ في الاعتبار:

  • هل المريض خالي من الأعراض؟ وإذا كان كذلك منذ متي؟ الأعراض المستمرة الغير مضايقة التى تكيف عليها المريض ورضى بوجودها رغما عنه مع إستبصاره الكامل أنها أعراض مرضية والتي لم تستجب للعلاج سابقا يمكن تجاهلها وعدم الإهتمام بها خلال المتابعة.
  • ما مدي شدة او خطورة الاعراض الجانبيه (أعراض خارج هرميه أو ضعف الحركة اللإراديه المتاخر أو السمنة)؟
  • ما هو الشكل السابق للمرض؟ لاحظ سرعة بداية المرض و مدته وشدة النوبات وأي خطر موجه لنفسه او للاخرين؟
  • هل كانت هناك محاولة لتقليل الجرعة سابقا؟ ولو تم ماذا كانت النتيجة؟
  • ماهي ظروف المريض الاجتماعية حاليا؟هل هي فترة استقرار عائلي ؟او متوقع ظروف حياه مجهدة؟
  • ماهي التكلفة الإجتماعية للإنتكاسة؟ هل المريض هو العائل الوحيد للاسرة؟
  • هل المريض قادر علي مراقبة أو ملاحظة أعراضه؟ وإذا كان كذلك هل سيطلب المساعدة؟

وكما هو الحال في المرضي بالنوبة الأولي من الضروري أن يكون المرضي والقائمين بالرعاية والعاملين فى مجال الطب النفسى علي وعي بالعلامات المبكرة للإنتكاسة وكيف يقدمون المساعدة. أما المرضى الذين لديهم تاريخ من السلوك العدواني أو محاولات إنتحار جادة أو من لديهم أعراض ذهانية متبقية residual psychotic symptoms يجب أن يتلقوا العلاج مدي الحياة.
نقاط هامة يجب ان يعرفها المريض

  • مضادات الذهان لا تشفي من الفصام وإنما تعالج الأعراض كما يعالج الإنسولين مرض السكر.
  • العلاج طويل المدي مطلوب لمنع الإنتكاسة.
  • التدخل العائلي والعلاج المعرفى السلوكى CBT يزيد فرصة البقاء بحالة جيدة.
  • يوجد العديد من مضادات الذهان المتاحة. وتختلف الأدوية التى تناسب كل مريض Different Drugs suit different patients . والآثار الجانبية يجب أن تناقش باستمرار للوصول إلي أفضل دواء يتقبله المريض.
  • يجب عدم إيقاف إستعمال مضادات الذهان فجأة.

 

الفصام العنيد او غير المستجيب للعلاج Refractory Schizophrenia
كلوزابين – تنظيم الجرعة dosing regimen
إن العديد من الآثار الجانبية لكلوزابين معتمدة علي الجرعة ومرتبطة بسرعة تدريجها. كما تبدو الآثار الجانبية أكثر شيوعا في بداية العلاج. وللوصول لأقل حد من هذه الصعوبات فإنه من المهم بدء العلاج بجرعة منخفضة وزيادة الجرعة ببطء.
ويجب بدء إستخدام كلوزابين فى الظروف العادية بجرعة 12.5 مجم مرة في اليوم, في المساء. ويجب قياس ضغط الدم كل ساعة ولمدة 6 ساعات لأن كلوزابين يسبب انخفاض ضغط الدم. وهذه المتابعة لضغط الدم ليست ضرورية عادة اذا كانت الجرعة الاولي تؤخذ في المساء.  في اليوم الثاني يمكن زيادة الجرعة الي 12.5 مجم مرتين في اليوم. وإذا تحمل المريض كلوزابين يمكن زيادة الجرعة بمعدل 25-50 مجم/يوم حتي نصل إلي 300 مجم/يوم وهذا يمكن تحقيقه خلال 2-3 اسابيع. ولزيادة الجرعة أكثر من ذلك, يجب ان تكون الزيادة ببطء باضافة 50-100مجم كل اسبوع. ويجب ان يكون الهدف هو الوصول لمستوي في البلازما 350ميكرو جرام/لتر للتأكيد على أن التجربة العلاجية ملائمة أو كافية adequate trial لكن الاستجابة يمكن أن تحدث عند مستوي أقل في البلازما. ومتوسط الجرعة (يوجد اختلاف واقعي substantial variation ) التي نصل بها إلي هذا المستوي في البلازما تختلف تبعا للجنس وحالة التدخين والمدى يكون تقريبا من 250مجم/يوم (أنثي غير مدخنة) إلي550 مجم/يوم (ذكر مدخن) والجرعة الكلية لكلوزابين يجب أن تقسم ولو هناك مشكلة في حدوث التهدئة sedation يعطي الجزء الاكبر من الجرعة في المساء.
والجدول التالي يقترح النظام البدء بالعلاج بـ كلوزابين. وهذا النظام حذر - هناك زيادات أكثر سرعة إستخدمت في ظروف إستثنائية. ويمكن ان يكون التدريج بشكل أبطأ ضروريا عندما تكون التهدئة شديدة. وإذا لم يتحمل المريض جرعة معينة يتم التقليل إلي الجرعة السابقة التى تحملها المريض. وإذا زالت الأعراض الجانبية, يتم زيادة الجرعة مرة أخرى لكن بمعدل أبطأ. وإذا فقد المريض لأي سبب جرعة كلوزابين لأقل من يومين إبدأ مرة ثانية بالجرعة الموصوفة قبل ذلك الحدث ولا تعطي اقراص زائدة لتعوض مافقد. لكن اذا فقد أكثر من يومين إبدا مرة ثانية بجرعة 12.5مجم مرة يوميا واعد زيادة الجرعة ببطء (لكن بمعدل اسرع من المريض الذى يستعمل الدواء لأول مرة drug-naïve patient ).

جدول – النظام المقترح للبدء باستخدام كلوزابين (للمرضى المقيمين بالمستشفى In-patient)

اليوم

الجرعة الصباحية (مجم)

الجرعة المسائية (مجم)

1

--

12.5

2

12.5

12.5

3

25

25

4

25

25

5

25

50

6

25

50

7

50

50

8

50

75

9

75

75

10

75

100

11

100

100

12

100

125

13

125

125 ا

14

125

150

15

150

150

18

150

200 ب

21

200

200

28

200

250 جـ

ا      الجرعة المستهدفة فى أنثى غير مدخنة (250مجم/يوم)
ب    الجرعة المستهدفة فى ذكر غير مدخن (350مجم/يوم)
جـ    الجرعة المستهدفة فى أنثى مدخنة (450مجم/يوم)

ضبط العلاج بكلوزابين optimizing clozapine treatment
استخدام كلوزابين منفردا

الجرعة المستهدفة Target dose (يلاحظ أن أفضل ضبط للجرعة يكون حسب تحمل المريض):

  • متوسط الجرعة فى المملكة المتحدة مايقرب من 450 مجم/ يوم.
  • متوسط الجرعة فى مصر مايقرب من 325 مجم/يوم
  • تلاحظ استجابة المريض للعلاج فى نطاق 150-900 مجم/يوم.
  • الجرعات الأقل مطلوبة فى المسنين, الإناث وغير المدخنين, وفى المريض الذين يستعملون بعض مضادات الإنزيمات certain enzyme inhibitors .

مستوى الدواء بالبلازما

  • غالب الدراسات تشير الى أن بداية الإستجابة للدواء تكون فى نطاق 350-420 ميكروجرام/لتر.
  • فى المرضى الذكور المدخنين, فى حالة عدم الوصول إلى المستوى العلاجى للدواء بالبلازما, يمكن وصف بعض موانع أو مضادات الأيض كعلاج مساعد (فلوفوكسامين مثلا) لكن الحذر الشديد مطلوب عند استعماله.
  • أهمية مستوى نوركلوزابين بالبلازما غير واضحة, لكن النسبة بين كلوزابين/نوركلوزابين ربما تساعد فى تقييم مدى إلتزام المريض بالعلاج فى الفترة الأخيرة.  

تقوية العلاج بـ كلوزابين Clozapine augmentation

أصبحت تقوية العلاج بـ كلوزابين تطبيق عملي شائع بسبب الإستجابة غير الكافية أو غير المناسبة لإستعمال كلوزابين وحده في محاولات علاجية إكلينيكية متعددة. والدليل الذي يدعم إستراتيجية التقوية ضعيف وليس كافيا تقريبا ليسمح بتطوير أو عمل أي مخطط او جدول للاختيارات العلاجية. وعمليا فإن نتيجة تقوية كلوزابين غالبا ما تكون محبطة والتغيرات الجوهرية أو الواقعية في شدة الأعراض نادرا ما تلاحظ. وهذا الإنطباع الإكلينيكي تدعمه نتائج غير حاسمة لدراسات عديدة تري تاثير بسيط فى أفضل الأحوال. وهناك تحليلmeta-analysis  لتقوية مضادات الذهان يري عدم وجود تاثير, وهناك تأثير بسيط في الدراسات طويلة المدي أو في أكبر تحليل meta-analysis , فالتأثير صغير جدا بوجه عام.
ومن المقترح أن يتم متابعة كل محاولات التقوية بعناية واذا لم يظهر لها مزايا واضحة يتم التخلي عنها بعد 3-6 أشهر. إن إضافة دواء آخر لـ كلوزابين من المتوقع أن يزيد عبء الاثار الجانبية سوءا ولذلك فإن إستمرار هذا العلاج غير الفعال ليس مناسبا. وفي بعض الحالات نجد أن إضافة عامل مقوي يمكن أن يقلل شدة بعض الآثار الجانبية مثل (زيادة الوزن و اضطراب شحميات الدم – راجع الجدول التالى) أو يسمح بتقليل جرعة كلوزابين. إن إضافة اريبيبرازول لـ كلوزابين ربما يكون فعالاً بشكل خاص في إيقاف أو إبطال الآثار الجانبية الأيضية.
والجدول التالى يوضح إختيارات علاجية مقترحة (بترتيب ابجدي) وذلك عندما يعطى العلاج لمدة من3-6 اشهر  بكلوزابين وحده نتائج غير مرضية.

جدول - اختيارات علاجية لتقوية كلوزابين:

اضف اميسولبرايد(400-800مجم /يوم)
* التعليق: تقترح بعض الأدلة والتجارب أن التقوية بـ اميسولبرايد ربما تكون جديرة أو ذات أهمية.RCT  واحدة صغيرة فقط ربما تسمح بتقليل جرعة كلوزابين.

اضف اريبيبرازول (15-30مجم/يوم)
* التعليق: أدلة محدودة جدا علي الفائدة العلاجية. يحسن القياسات الايضية.

اضف هالوبيريدول (2مجم /يوم)
* التعليق: هناك دليل معتدل علي وجود فائدة.

اضف لاموتريجين (25-300مجم/يوم)
* التعليق: ربما يكون مفيدا في المستجيببن بشكل جزئي او غير المستجيبين للعلاج بـ كلوزابين. وربما يقلل إستهلاك الكحول فى المرضى الذين يتناولونه. يوجد تقارير سلبية عديدة  لكن هناك تحليلmeta-analysis  يري وجود تأثير متوسط.

اضف اوميجا 3 تراي جلسريد (2-3جم EPA يوميا)
* التعليق: هناك تقارير معتدلة ومحل نقاش contested تدعم فعاليته في المستجيببن بشكل جزئي أو غير المستجيبين لمضادات الذهان (شاملة كلوزابين).

اضف ريسبيردون (2-6مجم/يوم)
* التعليق: مدعوم بتجارب عشوائية مضبوطة لكن يوجد اثنين من RCT سلبية كل منهما لها معدل استجابة متناقص minuscule response rate . هناك عدد صغير من التقارير عن زيادة مستوي كلوزابين بالبلازما.

اضف سولبرايد (400مجم/يوم)
ربما يكون مفيدا في المستجيببن بشكل جزئي أو غير المستجيبين. مدعوم بتجربة عشوائية.

ملاحظات:

  • يجب الأخذ فى الإعتبار دائما إستخدام مثبتات المزاج و/أو مضادات الإكتئاب خصوصا  عند الإعتقاد أن إضطراب المزاج يساهم في ظهور الأعراض.
  • تم إقتراح استعمال توبيرامات Topiramante إما لتقوية كلوزابين و/أو لتقليل الوزن. وربما يكون فعالا كتقوية لكن الأعراض الذهانية قد تصبح أكثر سوءا عند بعض المرضي (لأن توبيرامات يقلل كثيرا من الوظائف المعرفية والإدراكية للمريض).
  •  هناك إختيارات أخري تشمل إضافة بيموزيد وأولانزابين, وكلاهما لايوصي به لأن بيموزيد يسبب تسمم لعضلة القلب. وإضافة اولانزابين كتقوية تكون غالية الثمن ومكلفة ودعمها ضعيف (وتساهم كثيرا فى زيادة الوزن). وهناك بعض الادله تدعم تقوية زيبراسيدون لـ كلوزابين وهناك  RCT صغيرة واحدة تدعم استخدام ginkgo biloba .

 

الفصام العنيد او غير المستجيب للعلاج Refractory Schizophrenia – بدائل كلوزابين
يعتبر كلوزابين العلاج القائم المختار للفصام غير المستجيب للعلاج. وحيث ان مقاومة العلاج قائمة فلا يجب تاخير العلاج بكلوزابين فى الظروف العادية. والتطبيق العملى لاستخدام مضادات ذهان متتابعة successive (أو الأحدثlatest ) بدلا من كلوزابين منتشر لكنه غير مدعوم بأي بحث قوي أو مقنع. وفى حالة عدم إمكانية إستخدام كلوزابين (بسبب السمية toxicity أو رفض المريض أو بسبب قلة عدد كرات الدم البيضاء) يمكن تجربة ادويه اخري او توليفات دوائيه اخري (انظر الجدول) لكن النتيجة غالبا تكون محبطة. والبيانات المتاحة لا تسمح برسم اي فرق او تمييز بين النظم العلاجيه لكن يبدو انه من الحكمة استخدام علاج مفرد قبل محاولة انظمة العلاج المتعدد. ومعظم العلاجات في الجدول الي حد ما تجريبية وبعض المركبات من الصعب الحصول عليها مثل (جليسين ودي-سيرين D-serine ) وقبل استخدام اي من هذه الانظمة يجب علي القارىء استشارة زملائه وأساتذته ومراكز الأبحاث المختصة.

جدول : بدائل كلوزابين
(العلاجات مرتبه ابجديا لا يوجد تفضيل حسب الموقع في الجدول)

اللوبيورينول 300-600مجم/يوم (+ مضاد للذهان)
* التعليق: يزيد adenosinergic transmission التى ربما تتقلل تأثير دوبامين. ثلاثة تجارب RCTS إيجابية.

اميسولبرايد (حد أقصى 1200مجم/يوم)
* التعليق: دراسة صغيرة مفتوحة واحدة.

اريبيبرازول (15-30 مجم/يوم)
* التعليق: دراسة عشوائية منضبطة واحدة تظهر تأثير متوسط فى المرضى غير المستجيبيب للعلاج بـ ريسبيردون أو أولانزابين (+ أدوية أخرى). تم إستخدام جرعات أعلى (60مجم/يوم)

العلاج المعرفى السلوكى CBT
* التعليق: العلاجات غير الدوائية يجب أن توضع فى الإعتبار دائما.

سيليكوكسيب + ريسبيردون (400مجم + 6 مجم/يوم)
* التعليق: تعدل الإستجابة المناعية وربما تمنع موت الخلية المرتبط بـ جلوتاميت. أظهرت دراسة واحدة RCT تأثير نافع فى كل الأعراض المرضية الرئيسية.

دونيبيزيل 5-10 مجم/يوم (+ مضاد للذهان)
* التعليق:  3 دراسات RCTs , واحدة سلبية واثنان إيجابيتان توضح تأثير بسيط على الأعراض السلوكية والإدراكية.
د- الانين 100مجم/كجم/يوم  (+ مضاد للذهان)
* التعليق: منشط لـ جليسين, دراسة إيجابية واحدة RCT

د-سيكلوسيرين 50مجم/اسبوع (+ مضاد للذهان)
* التعليق: دراسة RCT واحدة تظهر تحسن بسيط فى الأعراض السلبية.

د-سيرين 30مجم/كجم/يوم (+ اولانزابين)
* التعليق: منشط لـ جليسين, دراسة إيجابية واحدة RCT

جلسات تنظيم إيقاع المخ ECT
* التعليق: دراسات مفتوحة تظهر تأثير متوسط. غالبا يتم تأجيلها كخط أخير للعلاج فى الممارسة العلاجية.

جينكوبيلوبا Ginko Biloba (+ مضاد للذهان)
* التعليق: لها تأثير محتمل كتوليفة مع هالوبيريدول. ومن غير المحتمل ان تسبب أثار جانبية إضافية لكن الخبر الإكلينيكة فى استعمالها محدودة.

ميانسيرين (30مجم/يوم) + الجيل الأول لمضادات الذهان
* التعليق: مضاد لمستقبلات 5HT2 , دراسة واحدة صغيرة إيجابية

ميرتازابين (30مجم/يوم) (+ مضاد للذهان)
* التعليق: مضاد لمستقبلات 5HT2 , يجد دراستان 2 RCTs أحدهما إيجابية والأخرى السلبية. يبدو أن تأثير يكون بشكل أساسى على الأعراض الإيجابية.

ن-اسيتيل سيستاين 2جم/يوم (+ مضاد للذهان)
* التعليق: دراسة واحدة RCT تظهر منفعة بسيطة فى الأعراض السلبية ومعدل حدوث Akathesia

أولانزابين 5-25 مجم/يوم
* التعليق: مدعوم بتجارب جيدة لكن الخبرة الإكلينيكية غير مرضية, بعض المرضى يظهرون إستجابة متوسطة

أولانزابين 30-60 مجم/يوم
* التعليق: ظهرت نتائج متناقضة فى الدراسة لكن من المحتمل أن يكون مؤثرا. مكلف وغير مصرح باستعماله. الجرعات العالية من اولانزابين ليست غير تقليدية atypical ولايستطيع المريض تحملها مع حدوث تغيرات أيضية جسيمة.

أولانزابين + أميسولبرايد (حد أقصى 800 مجم/يوم)
* التعليق: دراسة صغيرة مفتوحة تظهر وجود منفعة

أولانزابين + أريبيبرازول
* التعليق: تقرير حالة واحد يظهر وجود منفعة

أولانزابين + جليسين  (0.8جم/كجم/يوم)
* التعليق: تجربة صغيرة تظهر تحسن نسبى ملحوظ اكلينيكيا فى الأعراض السلبية

أولانزابين + لاموتريجين (حد أقصى 400مجم/يوم)
* التعليق: التقارير متناقضة وبالأصح غير مقنعة. هناك أساس نظرى معقول لإضافة لاموتريجين والذى يكون عادة جيد التحمل بالنسبة للمريض

أولانزابين + ريسبيردون (جرعات متعددة)
* التعليق: دراسة صغيرة تظهر أن بعض المرضى ربما ينتفعون من هذه التوليفة العلاجية بعد الفشل المتتابع لكل دواء منهما على حده.

أولانزابين + سولبرايد
* التعليق: بعض الدلائل أن هذه التوليفة يحسن الأعراض المزاجية أو الوجدانية

اوميجا–3 ثلاتى الشحميات
* التعليق: ظهرت فعاليته لكن المعلومات او البيانات محدودة جدا

أوندانسيترون 8مجم/يوم (+ مضاد للذهان)
* التعليق: دراستان إيجابيتان RCTs تظهر بعض التأثير على الأعراض السلبية

بروبنتوفيللين + ريسبيردون (900مجم + 6 مجم / يوم)
* التعليق: دراسة واحدة RCT تظهر بعض النشاط المضاد للأعراض الإيجابية

كوتيابين
* التعليق: دلائل محدودة جدا والخبرة الإكلينيكية غير مشجعة. تم استعمال جرعات عالية (>1200مجم/يوم)
كوتيابين + هالوبيريدول
* التعليق: تقريران لحالتان 2 case reports

ريسبيردون 4-8مجم/يوم
* التعليق: فعالية غير مؤكدة فى العلاج الفعلى للفصام العنيد لكن هناك بعض الدلائل الداعمة. وربما يمكن تجريبه أيضا فى توليفة مع جليسين أو لاموتريجين أو مضادات الذهان غير التقليدية الأخرى.

ريتانسيرين + ريسبيردون (12مجم + 6 مجم/يوم)
* التعليق: مضاد لمستقبلات 5HT-2A/2C دراسة واحدة RCT تظهر تأثير بسيط على الأعراض السلبية.
ساركوزين (2جم/يوم) (+ مضاد للذهان)
* التعليق: يقوى/يعزز تأثير جليسين. مدعوم بدراستان RCTs

توبيراميت (300مجم/يوم) (+ مضاد للذهان)
* التعليق: تأثير بسيط ظهر فى دراسة واحدة RCT

Transcranial magnetic stimulation
* التعليق: من المحتمل أن تكون غير مؤثرة

فالبرويت
* التعليق: تأثير غير مؤكد, لكن ربما يكون نافعا عند وجود عنصر مزاجى واضح

زيبراسيدون 80-160مجم/يوم
* التعليق: دراستان جيدتان RCTs . أحدهما تظهر أولوية فى فاعليتة عن كلوروبرومازين فى الفصام غير المستجيب للعلاج والأخرى تظهر مكافئته لـ كلوزابين فى المرضى الذين يظهرون مقاومة/عدم تحمل للعلاج treatment intolerance\resistence

 

كلوزابين- معالجة الاثار الجانبية الشائعة

إن كلوزابين لديه نطاق واسع من الأعراض الجانبية والعديد منها خطير أو يهدد الحياة بالخطر بشكل قوى وكبير. الجدول التالى يصف بعض الأعراض الجانبية الأكثر شيوعا بينما تتعامل الجداول القادمة مع الآثار الجانبية النادرة والخطيرة.

جدول

  • الأثر الجانبى: التهدئة sedation
    • الإطار الزمنى time course : الأشهر القليلة الأولى. ربما يستمر, لكنه عادة يختفى تدريجيا.
    • الإجراء المتبع Action : إعطاء جرعات أقل فى الصباح - تقليل الجرعة عند الضرورة – فحص مستوى الدواء بالبلازما.

 

  • الأثر الجانبى: فرط اللعاب  hypersalivation
    • الإطار الزمنى time course : الأشهر القليلة الأولى. ربما يستمر, لكنه أحيانا يختفى تدريجيا. غالبا يكون مزعجا فى الليل.
    • الإجراء المتبع Action : إعطاء هيوسين 300 ميكروجرام (kwell ) يمتص ويبتلع فى الليل. يمكن إستعمال بيرنزبين (غير مصرح به فى بلدان كثيرة) حد أقصى 100 مجم/يوم (راجع فصل فرط اللعاب) – نحن هنا فى مصر نستعمل كثيرا مضادات الكولين مثل كوجنتول أو أكينتون حيث أن من أعراضه الجانبية جفاف الريق فيعادل من فرط اللعاب-.
  • الأثر الجانبى: الإمساك
    • الإطار الزمنى time course : غالبا يستمر
    • الإجراء المتبع Action : نصيحة المريض بنظام غذائى كثير الألياف. يجب إستعمال ملين كتلى ومنبه. العلاج أو الوقاية الفعالة من الإمساك أمر ضروري لأنه ربما يؤدى إلى ما لايحمد عقباه وربما يكون خطراً على الحياة.

 

  • الأثر الجانبى: هبوط ضغط الدم
    • الإطار الزمنى time course : أول 4 أسابيع
    • الإجراء المتبع Action : نصيحة المريض باستغراق وقت كافى أثناء القيام. تقليل الجرعة أو إبطاء معدل زيادة الجرعة. إذا كان شديدا, ضع فى الإعتبار إستعمال موكلوبيميد Moclobemide و بوفريل Bovril أو فلودروكورتيزون Fludrocortisone
  • الأثر الجانبى: إرتفاع ضغط الدم
    • الإطار الزمنى time course : أول 4 أسابيع, وأحيانا لمدة أطول
    • الإجراء المتبع Action : متابعة دقيقة وزيادة الجرعة ببطء شديد على قدر الحاجة. وأحيانا يكون من الضرورى إستعمال علاج خافض للدم (مثل أتينولول 25مجم/يوم).

 

  • الأثر الجانبى: تسرع ضربات القلب tachycardia
    • الإطار الزمنى time course : أول 4 أسابيع, لكنه يستمر أحيانا
    • الإجراء المتبع Action : شائع جدا فى المراحل المبكرة من العلاج, لكنه عادة حميد benign . تسرع ضربات القلب tachycardia , إذا استمرت عند الراحة وكانت مصحوبة بالحمى أو هبوط ضغط الدم أو ألم بالصدر, ربما تدل على حدوث التهاب عضلة القلب myocarditis (راجع فصل الأثار الجانبية الخطيرة لـ كلوزابين). ولذلك ينصح بالتحويل إلى أخصائى أمراض القلب. يجب إيقاف كلوزابين إذا حدث تسرع ضربات القلب tachycardia مقرونا بألم بالصدر أو فشل القلب. تسرع القلب الجيبي الحميد Benign sinus tachycardia يمكن علاجها باستعمال اتينولول.
  • الأثر الجانبى: زيادة الوزن
    • الإطار الزمنى time course : عادة يحدث خلال السنة الأولى من العلاج
    • الإجراء المتبع Action : التوعية بالنظام الغذائى أمر ضرورى. وربما تكون النصيحة أكثر تأثيرا إذا تم إعطائها قبل حدوث زيادة الوزن. زيادة الوزن أمر شائع وربما يكون عويصا أو عميقا.

 

  • الأثر الجانبى: الحمى
    • الإطار الزمنى time course : أول 3 أسابيع
    • الإجراء المتبع Action : يسبب كلوزابين حدوث إلتهابات (زيادة البروتين المتفاعل c-creative protein و انترلوكين-6 Interleukin-6 ). إعطاء مضاد للحمى antipyretic لكن مع فحص مستوى السكر بالدم للصائم FBS . تقليل معدل الزيادة التدريجية للجرعة. هذه الحمى عادة غير مرتبطة بإعتلالات دموية blood dyscrasias لكن يجب الحذر من التهاب عضلة القلب myocarditis (راجع الفصل التالى)
  • الأثر الجانبى: نوبات التشنج
    • الإطار الزمنى time course : ربما تحدث فى أى وقت
    • الإجراء المتبع Action : مرتبط بالجرعة/بزيادة الجرعة. يوضع فى الإعتبار الإستعمال الوقائى لـ فالبرويت * فى حالة إستعمال جرعة عالية أو ارتفاع مستوى الدواء بالدم (500ميكروجرام/لتر أو اكثر). بعد نوبة التشنج, يتم إيقاف كلوزابين لمدة يوم واحد ثم إعادة استعماله بجرعة أقل مع إعطاء فالبرويت الصوديوم. التغيرات الشاذة برسم المخ EEG abnormalities مشهورة فى المرضى الذين يستعملون كلوزابين.

 

  • الأثر الجانبى: الغثيان nausea
    • الإطار الزمنى time course : أول 6 اسابيع
    • الإجراء المتبع Action : ربما يتم إعطاء مضاد للقئ anti-emetic - تجنب إستعمال بروكلوربيرازين وميتوكلوبراميد فى حالة حدوث أعراض جانبية خارج هرمية سابقة previous EPSEs .

 

  • الأثر الجانبى: سلس البول الليلى nocturnal enuresis
    • الإطار الزمنى time course : ربما يحدث فى أى وقت
    • الإجراء المتبع Action : محاولة معالجة جدول الجرعات ببراعة أو بشكل حرفى. تجنب السوائل قبل النوم. ربما يختفى بشكل تلقائى, لكنه ربما يستمر لشهور أو سنوات. فى الحالات الشديدة, يكون ديسموبريسين عادة مؤثرا لكنه مصاحب بخطورة فربما يحدث نقص صوديوم الدم hyponatremia . إستعمال أدوية مضادة للكولين ربما يكون مؤثرا لكن الدعم لهذا الإستعمال ضعيف.
  • الأثر الجانبى: قلة العدلات  Neutropenia / ندرة المحببات  Agranulocytosis
    • الإطار الزمنى time course : أول 18 إسبوع (لكن ربما تحدث فى أى وقت)
    • الإجراء المتبع Action : إيقاف كلوزابين. إدخال المريض إلى المستشفى إذا تم التأكد من نقص الحبيبات agranulocytosis

 

* الجرعة المعتادة من فالبرويت 1000-2000مجم/يوم. مستوى الدواء بالبلازما ربما يكون مفيدا كإرشاد تقريبى لضبط الجرعة – المستهدف 50-100مجم/لتر. إستعمال المستحضرات معدلة الإطلاق modified-release preperations (ايبيليم كرونو) ربما يساعد على التزام المريض بالعلاج: يمكن استعمالها مرة واحدة يوميا وربما تكون أفضل من ناحية التحمل للمريض.

 

كلوزابين- الاثار الجانبية غير الشائعة أو غير المعتادة
تعتبر المتابعة الوبائية الدوائية pharmaco-epidemiological monitoring لـ كلوزابين عملية واسعة وشاملة اكثر من متابعة أى دواء آخر. ولذلك فمن الضرورى التشجيع والحث على التوعية بالآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج بـ كلوزابين. الجدول التالى يعطى تفاصيل مختصرة عن الآثار الجانبية غير الشائعة أو غير المعتادة لـ كلوزابين التى تم رصدها منذ إطلاقه فى سوق الدواء عام 1990.

جدول

الأثر الجانبى

التعليق

ندرة المحببات Agranulocytosis
/ قلة العدلات Neutropenia
(المتأخرة delayed )

تقارير عارضة عن اعتلال الدم المرتبط باستعمال كلوزابين Apparent clozapine-related blood dyscrasia , حتى بعد سنة من العلاج.

التهاب القولون colitis

تقارير قليلة فى المطبوعات لكن هناك علاقة سببية واضحة لـ كلوزابين فى حالة واحدة. حدوث إسهال شديد أو مزمن يجب التحويل إلى أخصائى.

الهذيان delirium

أثبتت التقارير أنه شائع بشكل واضح لكنه نادرا ما يشاهد فى الممارسة الطبية العملية إذا تم تدريج زيادة الجرعة ببطء واستعمال مستويات ثابتة ومحددة لمستوى الدواء بالبلازما.

كثرة اليوزينيات eosinophilia

شائع بشكل معقول, لكن اهيمته غير واضحة.هناك بعض التوصيات أن حدوث كثرة اليوزينيات ينبئ بحدوث قلة العدلات والتى تسمى neutropenia .....   

 ضربة الحرارة Heat stroke

تقرير عن حالة عارضة, وربما يتم الخطأ فى تشخيصها لصالح المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS

الفشل الكبدى/ اضطراب أو تغير الإنزيمات   

تعتبر التغيرات البسيطة benign فى اختبارات وظائف الكبد LFTs شائعة, لكنها تستحق المتابعة الجيدة بسبب وجود احتمال بسيط جدا فى حدوث فشل كبدى مفاجئ fulminant . وربما يحدث طفح جلدى متعلق بالتهاب الكبد المرتبط باستعمال كلوزابين.

التصبغ العينىOcular pigmentation

تقرير حالة واحد

التهاب البنكرياسPancreatitis  

تقارير نادرة عن حدوث التهاب بالبنكرياس مع ظهور أو عدم ظهور أعراض مرضية وربما يرتبط أحيانا بحدوث eosinophilia . بعض الباحثين ينصح بمتابعة نسبة أميلاز بالدم serum amylase فى كل المرضى الذين يعالجون بـ كلوزابين

رشح أو انصباب تامورىPericardial effusion

تقارير متعددة فى المطبوعات. وتشمل الأعراض: التعب fatigue , ضيق النفس, وسرعة ضربات القلب. يتم استعمال مخطط صدى القلب Echocardiogram لتأكيد / استبعاد حدوث رشح أو انصباب Effusion

التهاب رئوى Pneumonia

يحدث نادرا جدا بسبب رشف اللعاب saliva aspiration , هناك تقارير ببعض حالات التهاب رئوية خطيرة fatal . وبشكل عام فإن العدوى ربما تكون أكثر شيوعا فى المرضى الذين يعالجون بـ كلوزابين. ويجب ملاحظة أن عدوى الجهاز التنفسى respiratory infection ربما تسبب ارتفاع نسبة كلوزابين بالدم.(artifact محتمل: يقل التدخين غالبا أثناء حدوث عدوى).

قلة الصفائح الدموية thrombocytopenia

البيانات المتاحة قليلة, لكنها شائعة الحدوث عى نطاق واسع ظاهريا. وعلى الأرجح أنها مؤقتة وغير مهمة اكلينيكيا.

التهاب وعائى vasculitis

تقرير واحد فى المطبوعات وفيه أن المريض ظهر عليه طفح جلدى حمامى متمادى confluent erythmatous rash على الأطراف السفلية.

كلوزابين- الاثار الجانبية الخطيرة علي الدم والجهاز الدوري
ندرة المحببات (agranulocytosis تثبيط خلايا الدم البيضاء) والانصمام الخثاري thromboembolism و اعتلال عضلة القلب cardiomyopathy و التهاب عضل القلب myocarditis .
يعتبر كلوزابين الي حد ما دواء سام لكنه قد يقلل معدل الوفيات العام في الفصام, غالبا بسبب خفض معدل الانتحار. وقد يسبب كلوزابين اضرار جانبية خطيرة ومهدده للحياة منها ندرة المحببات (agranulocytosis تثبيط خلايا الدم البيضاء) والتى تعتبر أكثر الأضرار الجانبية المعروفة. وفي المملكة المتحدة, وجد خطر الوفاة من ندرة المحببات (agranulocytosis تثبيط خلايا الدم البيضاء) على الأرجح أقل من 1 لكل 10000 مريض يعالج بـ كلوزابين (اعطت شركة Novartis  تقرير عن 4 وفيات بين 47000 مريض يعالج بـ كلوزابين). ويتم معالجة هذا الخطر بشكل جيد باستعمال انظمة متابعة كلوزابين المتفق عليها.
وتشير التجارب إلى وجود رابطة محتملة بين كلوزابين والانصمام الخثاري thrombo-embolism . فى البداية كشف والكر ومعاونوه Walker et al  عن خطر الانصمام الرئوي المؤدى إلى الوفاة fatal pulmonary embolism بمعدل 1 في 4500 – ما يقرب من 20 مرة ضعف الخطر في عدد السكان ككل. وقد نشرت بيانات من الباحثين فى السويد  Swedish authorities بعد ظهور تقرير عن حالة انصمام رئوي غير قاتل non-fatal pulmonary embolism يحتمل ان يكون له علاقة باستعمال كلوزابين. وقد تم وصف 12حالة انصمام خثاري وريدي venous thrombo-embolism منها 5 حالات كانت خطيرة fatal . وقد تم تقدير خطر الانصمام الخثاري بما يقرب من 1 لكل 2000 إلي 1 لكل 6000 مريض يعالج بـ كلوزابين. وقد يكون الانصمام الخثاري thrombo-embolism مرتبطا بتاثير كلوزابين الملاحظ علي الاجسام المضادة لمضادات الشحم الفسفوري antiphospholipid antibodies وتكدس الصفيحات platelet aggregation . ويبدو ان حدوثه يكون اكثر احتمالا في اول 3 اشهر من العلاج لكنه قد يحدث في اي وقت. ومضادات الذهان الاخري لها علاقة قوية بحدوث الانصمام الخثاري thrombo-embolism .
ومع كل الادوية يحتمل ان يكون سبب الانصمام الخثاري thrombo-embolism متعدد العناصر. ويعتبر التشجيع علي عمل التمارين والتاكيد علي التميه الجيد (شرب السوائل) good hydration  من الوسائل الوقائية الضروريه.
وهناك مؤشرات ايضا ان كلوزابين له علاقة بحدوث اعتلال عضلة القلب cardiomyopathy و التهاب عضلة القلب myocarditis .
وهناك بيانات استرالية تعرفت بشكل أولى علي 23حالة (8 منها اعتلال عضلة القلب cardiomyopathy و15 التهاب عضلة القلب myocarditis ) منها 6حالات كانت مميتة. وقدر خطر حدوث الوفاة بواسطة هذه البيانات - من اي من السببين - بما يعادل ا لكل 1300. وهناك تقرير عن نتائج مشابهة في نيوزيلاند. ويبدو ان التهاب عضلة القلب myocarditis يحدث خلال 6-8 اسابيع من بدء كلوزابين (بمتوسط 3 اسابيع), أما اعتلال عضلة القلب cardiomyopathy قد يحدث متاخرا في العلاج (بمتوسط 9 اسابيع), لكن كلاهما قد يحدث في اي وقت. ومن الملاحظ ان مصادر البيانات الاخري تعطي تقديرات مختلفة للخطر الي حد ما: في كندا خطر التهاب عضلة القلب المميت fatal cardiomyopathy قدر بحوالى 1 لكل 12500, وفي الولايات المتحدة  1 لكل 67000. وعلي العكس هناك دراسة استرالية اخري تعرفت علي 9 حالات من التهاب عضل القلب المحتمل (الغير مميت) في 94 مريض معالج. وقد قدرت احدث دراسة استرالية الخطر من التهاب عضلة القلب ان يكون حوالي 1% من المعالجين (بمعدل وفاة 1 لكل 10 منهم).
وبالرغم من أن نسبة الحدوث غير مؤكدة, فإنه يجب متابعة المرضي عن قرب لملاحظة علامات التهاب عضلة القلب myocarditis خاصة في الاشهر القليله الاولي من العلاج. وتشمل الاعراض symptoms : زيادة ضربات القلب والحمي واعراض شبه الانفلونزا وارهاق وضيق النفس والم الصدر, والعلامات signs تشمل تغيرات في رسم القلب (انخفاض ST ) وزيادة حجم القلب في الاشعة /الموجات الصوتية وكثرة اليوزينيات eosinophilia . ويحدث العديد من هذه الاعراض في المرضي المعالجين بـ كلوزابين وليس لديهم التهاب عضل القلب myocarditis . ويجب وقف استعمال كلوزابين فورا عند ظهور علامات فشل القلب heart failure . وبالنسبة لإعادة محاولة استعمال كلوزابين Rechallenge فقد تم اكمالها بنجاح (ربما يساعد فى هذا الأمر استخدام محصر مستقبلات البيتا B-blocker ومضادات الانزيم المحول لـ انجيوتنسين ACE inhibitors ) لكن من المحتمل عودة الإصابة recurrence . و يجب ان يتم توقع حدوث اعتلال عضلة القلب cardiomyopathy في المرضي الذين يظهر عليهم علامات فشل القلب والتي يجب ان تدفعنا الي وقف استعمال كلوزابين حالا وتحويل المريض الي المستشفي. وتختلف اعراض اعتلال عضلة القلب cardiomyopathy الي حد ما, لذلك فإن أي اعراض يتم تقريرها من خفقان او عرق او صعوبة في التنفس يجب ان يتم عمل الفحوصات لها جيدا.
ومن الملاحظ ايضا انه بالرغم من خفض معدل الوفيات الكلي, فإن المرضى الأحدث سناً ربما يواجهون زيادة فى خطر حدوث الموت المفاجىء وربما يكون بسبب التغيرات في رسم القلب التي يحدثها كلوزابين. وتبقي الصورة العامة غير واضحة لكن الحذر مطلوب. وبالطبع قد تكون هناك مشاكل مماثلة مع مضادات الذهان الاخري.

الخلاصة

  • معدل الوفيات العام قد يكون اقل بالنسبة لمن يستخدمون كلوزابين مقارنة بمن يعانون من الفصام ككل (بمعنى أن أهل مريض الفصام لابد أن يعلموا أن إستعمال كلوزابين مع طبيب نفسى ذو شهادات علمية وخبرات عملية وضمير حى يمكن أن يساعدهم فى أخذ القرار لإستعمال هذا الدواء من عدمه ونكرر أن نسبة وفيات المرضى من المرض نفسه أكثر وأخطر كثيرا من الوفيات بسبب الدواء حيث تسبب أعراض المرض الغير مستجيبة للأدوية الأخرى خطر داهم على الأهل والجيران والمجتمع فضلا عن المريض نفسه).
  • خطر ندرة المحببات (agranulocytosis تثبيط خلايا الدم البيضاء) المميت اقل من 1 لكل 5000 مريض معالج بـ كلوزابين في المملكة المتحدة.
  • خطر الانصمام الرئوي المميت fatal pulmonary embolism يقدر بحوالي  1 لكل 4500 مريض معالج بـ كلوزابين.
  • خطر التهاب عضلة القلب او اعتلال عضلة القلب المميت fatal myocarditis or cardiomyopathy ربما يرتفع الي 1 لكل 1000مريض.
  • المتابعة الجيدة ضروريه اثناء العلاج بـ كلوزابين خاصة في أول 3 أشهر.

كلوزابين وقلة العدلات neutropenia والليثيوم

خطر قلة العدلات الذي يحدثه كلوزابين Risk of clozapine-induced neutropenia
إن حوالي 2.7% من المرضي المعالجين بكلوزابين يحدث لهم قلة العدلات neutropenia , ونصف هؤلاء يعانون من ذلك في اول 18 اسبوع من العلاج, وثلاثة ارباعهم بنهاية العام الاول. وعوامل الخطر risk factors تشمل كونهم Afro-Caribbean (77% زيادة في الخطر) وصغار السن (17%خفض في الخطر لكل عقد زيادة في العمر), ومن لديهم خط قاعدي baseline منخفض لعدد الخلايا البيضاء WCC (31% زيادة الخطر لكل 1*10 9 /قطرة). والخطر ليس له علاقة بالجرعة. وبشكل تقريبى, فإن 0.8% سوف يعانون من ندرة المحببات agranulocytosis .
أما الكيفية mechanism التي يحدث بها قلة العدلات neutropenia /ندرة المحببات (agranulocytosis تثبيط خلايا الدم البيضاء) المرتبطة باستعمال كلوزابين فهى غير واضحة ومن الممكن ان يكون التأثير على المناعة immune-mediated او التاثير المباشر السام للخلايا كلاهما ربما يكون له اهميه. والكيفية قد تختلف من شخص لاخر, وايضا بين الشكل الاقل والاشد لتثبيط خلايا النخاع العظمي.  وثلث المرضي الذين يوقفون كلوزابين بسبب حدوث قلة العدلات neutropenia او ندرة المحببات agranulocytosis سوف يعانون من اعتلال الدم blood dyscrasia  عند إعادة المحاولة on rechallenge , وفي معظم الحالات تقريبا سيحدث التفاعل الثاني بسرعة اكبر وسيكون اشد وسيستمر اطول من التفاعل الاول.

قلة العدلات الاثنية الحميدة Benign ethnic neutropenia (BEN)
بعد افراز النيتروفيلات neutrophils من نخاع العظام, فإنها اما ان تتحرك بحريه في الدم او تترسب بجوار جدار الاوعيه (التهامش margination ) وكل هذه النيتروفيلات جاهزة لمحاربة العدوي ونسبة النيتروفيلات المتهامشه تكون اكبر في المرضى الذين هم من اصل افرو-كاريبيان afro-caribean أو من أصل أفريقى أكثر منه فى الأصول القوقازية, مما يؤدى إلى إنخفاض ملحوظ فى عدد الخلايا البيضاء  WCCمن البداية (دون استعمال كلوزابين). وهذا هو ما يعرف بقلة العدلات الإثنية الحميدة Benign ethnic neutropenia .
إن العديد من المرضى يصابون بقلة العدلات neutropenia مع إستعمال كلوزابين, لكن ليست كل الحالات مترتبطة باستعمال كلوزابين بل لا تعتبر كلها حالات مرضية. حيث أن قلة العدلات الإثنية الحميدة Benign ethnic neutropenia تمثل على الأرجح نسبة من الحالات الملاحظة أو الظاهرية من قلة العدلات المرتبطة باستعمال كلوزابين (ومن ثم معدلات أكبر بين أصحاب الأصول الأفرو-كاريبيان afro-caribbean ). ومازالت التفرقة بين حدوث تسمم حقيقى بواسطة كلوزابين وبين قلة العدلات غير المرتبطة باستعمال كلوزابين غير ممكنة بشكل قطعى أو مؤكد وإن كان هناك بعض العوامل التى تساعد على هذه التفرقة,فإن قلة العدلات الحقيقة المرتبطة باستعمال كلوزابين تظهر بشكل عام بصورة مبكرة فى العملية العلاجية, حيث يكون عدد خلايا الدم البيضاء WBC طبيعيا فى بداية العلاج ثم يبدا فى الإنخفاض بشكل ثابت (خلال 1-2 اسبوع أو أقل) ويبدأ التعافى ببطء بمجرد إيقاف كلوزابين. أما فى قلة العدلات الإثنية الحميدة Benign ethnic neutropenia فإن عدد خلايا الدم البيضاء منخفض بشكل عام, وربما ينخفض بشكل متكرر أقل من الحد الأدنى للمستوى الطبيعى, وربما تتم ملاحظة هذا النمط قبل أو أثناء أو بعد إستخدام كلوزابين. وبالطبع فإن قلة العدلات neutropenia الحقيقية المرتبطة بإستعمال كلوزابين يمكن أن تحدث مقترنة بـ قلة العدلات الإثنية الحميدة Benign ethnic neutropenia , وبسبب هذا الأمر – ولو بشكل جزئى – فإن أى iatrogenic manipulation لعدد خلايا الدم البيضاء WBC فى قلة العدلات الإثنية الحميدة Benign ethnic neutropenia تحمل خطورة هامة.

تأثير الليثيوم على عدد الخلايا البيضاء WBC

يؤدى الليثيوم إلى زيادة عدد النيتروفيلات neutrophil count واجمالى عدد الخلايا البيضاء بشكل حاد ومزمن. وحجم هذا التأثير لم يتم تحديده بشكل جيد poorly quantified لكن هناك تقرير بأن متوسط عدد النيتروفيلات 11.9*10 9 / لتر فى المرضى المعالجين بالليثيوم, وكذلك تم ملاحظة متوسط إرتفاع فى عدد النيتروفيلات بما يقرب من 2 * 10 9 فى المرضى المعالجين بـ كلوزابين بعد إضافة الليثيوم. وهذا التأثير لا يبدو مرتبطا بالجرعة بشكل واضح بالرغم من أن ارتفاعا بحد أدنى 0.4 مللى مول/لتر فى مستوى الليثيوم بالدم ربما يكون مطلوبا. والكيفية غير مفهومة بشكل كامل: وقد وجد احتمال حدوث كلا من استثارة granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) وعدم التهامش demargination . وقد تم استعمال الليثيوم بشكل ناجح لرفع عدد الخلايا البيضاء خلال العلاج الكيماوى للسرطان. الخلايا البيضاء متكونة بشكل كامل وتعمل بشكل طبيعى – لا يوجد left-shift .

تقارير الحالات
لقد تم استعمال الليثيوم لزيادة عدد خلايا الدم البيضاء WBCs فى المرضى الذين يصابون بقلة العدلات neutropenia عند استعمال كلوزابين. وبذلك يسمح باستمرار العلاج بـ كلوزابين. وقد تم نشر العديد من تقارير الحالات فى البالغين والأطفال. ويكون مستوى الليثيوم بالدم فى كل المرضى > 0.6 مللى مول/ لتر. وكذلك فقد أفادت تقارير أن استخدام الليثيوم يزيد من سرعة استعادة عدد خلايا الدم البيضاء عند استعماله بعد حدوث ندرة المحببات agranulocytosis المرتبطة باستعمال كلوزابين. وفى سلسلة حالات (ن=25) للمرضى الذين أوقفوا استعمال كلوزابين بسبب حدوث اعتلال الدم blood dyscrasia ثم تم إعادة استعماله فى وجود الليثيوم, أظهرت حالة واحدة فقط عودة حدوث اعتلال بالدم subsequent dyscrasia وهى نسبة أقل كثيرا من المتوقع.

منافع أخرى متعددة مرتبطة باستعمال توليفة كلوزابين – ليثيوم:     
قد تؤدى توليفة كلوزابين والليثيوم إلى تحسن الأعراض فى مرضى الفصام الوجدانى schizoaffective ومرض ثنائى القطب العنيد refractory bipolar . وليس هناك بيانات خاصة بالفصام.

الخطورة المحتملة potential risk
يصاب 0.8% على الأقل من المرضى المعالجين بـ كلوزابين بندرة المحببات agranulocytosis , وهى من المحتمل أن تكون خطيرة ومميتة. هناك ما يزيد عن 80% من هذه الحالات تصاب بندرة المحببات agranulocytosis خلال أول 18 إسبوع من العلاج. وبعض المرضى ربما يكون لديهم استعداد وراثى لذلك. وبالرغم من أن timescale وعوامل الخطورة الشخصية individual risk factors لحدوث ندرة المحببات مختلف عن الحالات المرتبطة بحدوث قلة العدلات neutropenia فإنه من المستحيل أن نؤكد فى أى حالة أن حدوث قلة العدلات neutropenia لا ينبئ بحدوث ندرة المحببات agranulocytosis . ولايبدو أن استعمال الليثيوم يمنع حدوث ندرة المحببات agranulocytosis الحقيقية المرتبطة باستعمال كلوزابين: حالة واحدة من ندرة المحببات (وهى حالة مميتة) fatal agranulocytosis حدثت مع استعمال توليفة كلوزابين و ليثيوم. وحالة ثانية من ندرة المحببات agranulocytosis تم نشرها وأظهر فيها نخاع العظام مقاومة للعلاج بـ GM-CSF . ويلاحظ أيضا أن ما يقرب من 20% من المرضى الذين يعالجون بتوليفة كلوزابين – ليثيوم يظهر عليهم حدوث أعراض عصبية مطابقة للتسمم بالليثيوم بالرغم من أن مستوى الليثيوم بالدم تم إبقائه بشكل جيد فى إطار المستوى العلاجى.
فمن غير المرجح استعمال الليثيوم لرفع عدد خلايا الدم البيضاء فى المرضى المصابين بقلة المحببات agranulocytosis الناتجة بشكل واضح عن استعمال سابق لـ كلوزابين.
ويجب أن يوضع فى الإعتبار الظروف الإكلينيكية الشخصية الخاصة لكل مريض. وبوجه خاص المرضى الذين كان أول حدوث لهم فى اعتلال الدم dyscrasia :

  • كانت متعارضة أو متضاربة مع عدد خلايا الدم البيضاء السابق (بمعنى: ليست جزءا من نمط انخفاض متكرر فى عدد خلايا الدم البيضاء WBC )
  • حدثت خلال أول 18 إسبوع من العملية العلاجية.
  • كانت حالة شديدة (النيتروفيلات < 0.5 * 10 9 / لتر)
  • استمرت لفترة طويلة.

يجب إعتبار وجود خطورة عالية جدا إذا تمت إعادة المحاولة العلاجية باستعمال كلوزابين. وبشكل عام فإنه لايجب محاولة إعادة علاج الحالة بـ كلوزابين.

معالجة المرضى المصابين بـ:

  • انخفاض أولى فى عدد كرات الدم البيضاء WBC (<4*10 9/لتر) او النيتروفيلات (<2.5 * 10 9/لتر).
  • قلة عدد خلايا الدم البيضاء leucopenia (عدد خلايا الدم البيضاء < 3*10 9 /لتر) أو قلة العدلات neutropenia (النيتروفيلات < 1.5*10 9/ لتر) المرتبطة باستعمال كلوزابين والتى يعتقد ارتباطها بـ قلة العدلات الإثنية الحميدة Benign ethnic neutropenia . وهؤلاء المرضى سيكون لهم أصول افريقية أو من الشرق الأوسط, وليس لديهم تاريخ مرضى بالقابلية لقلة المناعة, كما أن كرات الدم البيضاء لديهم ذات شكل وتركيب طبيعى.

ملاحظة: إن الليثيوم لايمنع حدوث ندرة المحببات agranulocytosis : إذا استمر انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء بالرغم من استعمال الليثيوم, فيجب ان نضع فى الإعتبار إيقاف استعمال كلوزابين. ومن المطلوب وجود حذر ويقظة خاصة واستثنائية particular vigilance  فى المرضى الذين لديهم نسبة أعلى فى احتمال حدوث هذه الأضرار خلال أول 18 إسبوع من العلاج.
* إن الوصول إلى مستوي أعلى من الليثيوم بالبلازما ربما يكون ملائما للمرضى الذين لديهم عنصر وجدانى affective component  فى مرضهم

 

فرط اللعاب Hypersalivation (sialorrhea) المرتبط باستعمال كلوزابين:

من المعلوم جيدا أن استعمال كلوزابين مرتبط بحدوث فرط اللعاب الظاهر أو الملحوظ ( drooling , خاصة فى الليل "حيث أن المريض يكون نائما على جانبه ونزول اللعاب مرتبط بالجاذبية الأرضية وعدم بلع المريض للعابه إراديا حيث أن كلوزابين يمنع رد الفعل المنعكس للبلع") وهذا يبدو أمرا يصعب حله خصوصا فى المراحل الأولى من العلاج وهو غالبا مرتبط بالجرعة المستعملة من كلوزابين. إن الملاحظة الإكلينيكية أو السريرية تقترح أو تدل على أن فرط اللعاب تقل حدته بمرور الوقت (عدة أشهرة عادة) لكنه ربما يستمر. إن فرط اللعاب Hypersalivation المرتبط باستعمال كلوزابين مربك إجتماعيا ويحتمل أن يهدد حياة المريض بالخطر life-threatening  ولذلك فإن علاجه يعتبر أمرا ملحا و متطلبا عملا عاجلا  matter of some urgency .
إن التفسيرات الدوائية pharmacological basis لحدوث فرط اللعاب Hypersalivation المرتبط باستعمال كلوزابين تبقى غير واضحة. وتشمل الأليات المقترحة: تقوية مستقبلات المسكارين muscarinic M4 agonism , العمل كمضاد لمستقبلات الأدرينالين adrenergic … antagonism ومنع رد فعل البلع المنعكس inhibition of the swallowing reflex . وهذه الآلية الأخيرة مدعومة بتجارب توضح عدم زيادة افراز اللعاب saliva production فى المرضى الذين يعالجون باستعمال كلوزابين.
ومهما كانت الالية, فإنه من المرجح ان استعمال الأدوية التى تقلل افراز اللعاب يقلل شدة وخطورة هذا التأثير الجانبى لـ كلوزابين. الجدول التالى يوضح العلاجات الدوائية التى تم تجربتها.

جدول- علاج فرط اللعاب Hypersalivation المرتبط باستعمال كلوزابين – ملخص

  • اميسولبرايد  400 مجم/يوم
  • اميتريبتيلين  75-100 مجم/يوم

 

  • أتروبين نقط للعين (1%) يعطى تحت اللسان أو كمحلول (1مجم/10 مل) يستعمل كغسول للفم
  • بنزهيكسول (ترايهيكسيفنيديل) 5-15 مجم/يوم

 

  • بنزوتروبين 2مجم/يوم + تيرازوسين 2مجم/يوم
  • ذيفان بوتيولينوم (بوتوكس) botulinum toxin (botox)

 

  • كلونيدين 0.1 مجم رقعة لاصقة (patch ) اسبوعيا أو 0.1 مجم بطريق الفم فى المساء
  • جليكوبيروليت 0.5مجم إلى 4مجم ... BD

 

  • هيوسين 0.3 بالامتصاص والبلع حد اقصى 3 مرات يوميا
  • ايبراتروبيم رشاش للأنف (0.03% أو 0.06%) – تعطى تحت اللسان أو عن طريق الأنف intranasally

 

  • لوفيكسيدين 0.2 مجم مرتين يوميا
  • بيرنزبين 25-100مجم/يوم

 

  • بروبانثيلين 7.5مجم  فى المساء
  • كوتيابين

 

  • سولبرايد 150-300مجم/يوم

 

كلوزابين و العلاج الكيميائى Chemotherapy

إن إستعمال كلوزابين مع الأدوية التى تسبب حدوث قلة العدلات neutropenia هو من موانع الإستعمال المشهورة أو الرسمية. ومعظم العلاجات الكيميائية Chemotherapy treatments تسبب حدوث إنخفاض ملحوظ بنخاع العظام significant bone marrow suppression . وعندما يقل عدد خلايا الدم البيضاء عن 3*10 9 لتر, فإنه يتم إيقاف كلوزابين عادةً. ويعتبر هذا اجراء وقائى مهم لسلامة المريض محدد فى Outlined in the SPC . وفى العديد من المرضى يكون من المتوقع أن يسبب العلاج الكيميائى Chemotherapy إنخفاض عدد خلايا الدم البيضاء تحت هذا المستوى, بصرف النظر عن استعمال كلوزابين.

ويجب إيقاف استعمال كلوزابين –إن أمكن – قبل البدء فى العلاج الكيميائى Chemotherapy . ولكن إيقاف كلوزابين سوف يعرض معظم المرضى فى نسبة خطورة كبيرة لحدوث انتكاسة أو تدهور الحالة المرضية والتى قد تؤثر على أهلية المريض أو قدرته العقلية للموافقة على العلاج الكيميائى Chemotherapy . وهذا يطرح معضلة علاجية فى المرضى الذين يعالجون بـ كلوزابين والذين يحتاجون إلى العلاج الكيميائى Chemotherapy "ونحن نفضل أن يكون هذا الإجراء فى المستشفى النفسى حيث يمكن متابعة المريض ورعايته وتقليل مدى الأذى الذى سوف يحدثه لنفسه أو لغيره جيث أنه أحيانا ما تكون الإنتكاسة شديدة ولايمكن علاجها خارج المستشفى".

وهناك عدد من تقارير الحالات التى تدعم استمرار استعمال كلوزابين أثناء العلاج الكيميائى Chemotherapy . قبل البدء فى العلاج الكيميائى Chemotherapy فى المريض الذى يستعمل كلوزابين, من الضرورى أن نضع فى مكان ما put in a place خطة علاجية يتم الموافقة عليها من جميع الأطباء الذين لديهم صلة والمشاركين فى علاج المريض ورعايتهم وبالطبع المريض نفسه, وهذا سوف يشمل طبيب أمراض الدم, الطبيب النفسى, الصيدلى, والقائمين على متابعة نسبة كلوزابين Clozapine monitoring system . ويجب أن تتضمن الخطة العلاجية خطوات استباقية يتم اتخاذها عند انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء عن الحد الأدنى للمستوى الطبيعى. ويجب أن تقوم هذه الخطة بتغطية / بتحديد مرات تكرار فحوصات الدم, مع زيادة الحذر واليقظة فى ما يتعلق بالأعراض الإكلينيكية التى تسببها قلة العدلات neutropenia / ندرة المحببات agranulocytosis , والأسباب والتوقيت الذى يجب فيه ايقاف استعمال كلوزابين, ومكان دواء الترياق أو الدواء المضاد antidote medication مثل الليثيوم و .....  granulocyte-colony stimulating factor   (G-CSF)  .
إن خدمة مراقبة كلوزابين clozapine monitoring service سوف تطلب من الطبيب النفسى أن يوقع استمارة "استعمال غير مصرح" وسوف تطلب فحوصات ومتابعة اضافية للدم. وتبدو المضاعفات نادرة ولكن هناك تقرير حالة من قلة العدلات neutropenia استمرت لمدة 6 أشهر بعد استعمال دوكسوروبيسين doxorubicin , مع العلاج بالإشعاع  radiotherapy , مع كلوزابين. وقد تم استعمال  G-CSF فى علاج ندرة المحببات agranulocytosis المرتبطة باستعمال العلاج الكيميائى chemotherapy بالإضافة إلى كلوزابين. وتكون خطورة حدوث اعتلال الدم blood-dyscrasia - التى قد تكون سببا للوفاة – اقل حدوثا فى المرضى الذين يستعملون كلوزابين لمدة اطول من سنة عنها فى المرضى الذى يكون حدوث قلة العدلات neutropenia الناتجة عن استعمال كلوزابين بصورة غير  معتادة فى أغلب الأحوال.

ملخص

  • يجب إيقاف كلوزابين قبل إستعمال العلاج الكيميائى chemotherapy – إن أمكن –.
  • يجب الوضع فى الإعتبار خطورة حدوث انتكاسة أو تدهور الحالة المرضية قبل إيقاف كلوزابين.
  • إذا حدث تدهور فى الحالة العقلية للمريض, فإنه ربما يتراجع عن موافقته على العلاج الكيميائى chemotherapy
  • عند الإستمرار فى استعمال كلوزابين مع العلاج الكيميائى, ننصح بقوة بوضع خطة علاجية مشتركة بين طبيب أمراض الدم والطبيب النفسى والصيدلى والمريض وخدمة مراقبة كلوزابين clozapine monitoring service

 

الخطوط الإرشادية Guidelines لبدء استعمال كلوزابين للمرضى المتابعين فى الوحدات الصحية او العيادات الخارجية patients based in the community
بعض النقاط التى يجب مراجعتها قبل البدء فى استعمال كلوزابين:

  • هل من المرجح أن يلتزم المريض بالعلاج بطريق الفم؟
  • هل استوعب المريض وتفهم ضرورة اجراء تحاليل وفحوصات منتظمة بالدم؟
  • هل من المناسب للمريض أن تتم رؤيته وفحصه يوميا خلال المرحلة المبكرة من الزيادة التدريجية للجرعة؟
  • هل المريض لديه القدرة للحضور إسبوعيا الى صيدلية أو مقر الفريق العلاجى للحصول على الدواء؟
  • هل يحتاج المريض إلى أن يتم توصيل الدواء إلى منزله؟
  • هل طبيب الأسرة أو الممارس العام المسئول عن المريض patient's GP على معرفة أو إدراك أن المريض سيبدأ فى إستعمال كلوزابين؟

التسجيل والمتابعة الإلزامية أو الإجبارية للفحوصات بالدم
 Mandatory blood monitoring & registeration

  • التسجيل فى خدمة المتابعة المناسبة.
  • عمل تحليلات واختبارات بالدم Baseline (قبل البدء فى العلاج) (عدد خلايا الدم البيضاء WBC Count والعدُ المميُز Differential count قبل البدء فى استعمال كلوزابين.
  • يستمر عمل اختبارات الدم اسبوعيا فى أول 18 إسبوع من العلاج ثم كل اسبوعين لما تبقى من السنة, وبعد ذلك يتم عمل اختبارات الدم عادة كل شهر.

تقدير الجرعة وتحديدها Dosing

إن البدء فى استعمال كلوزابين بالوحدة الصحية أو العيادة الخارجية أو المستشفى يتطلب معدل أو جدول بطئ ومرن للزيادة التدريجية للجرعة. مع الإيقاف التدريجيى البطئ لمضادات الذهان السابقة لإستعماله.

إن هناك طريقتان لبدء استعمال كلوزابين فى الوحدة. إحداها: أن يتم إعطاء الجرعة الأولى فى الصباح فى العيادة الخارجية والقيام بالمتابعة المعتادة لمدة 6 ساعات يتم بعدها السماح للمريض بالعودة للمنزل, ويتم تكرار نفس العملية فى اليوم التالى مع اعطاء المريض فى اليوم الثانى جرعة ليلية يعود بها للمنزل. الطريقة الثانية تستلزم إعطاء الجرعة الأول للمريض قبل النوم retiring  وبذلك يتم الاستغناء عن الحاجة إلى ملاحظة جسدية لصيقة أو قريبة للمريض بعد الجرعة مباشرة. وهذا الجدول للزيادة التدريجية للجرعة مذكور فى الجدول التالى, (وهو جدول حذِر جدا : معظم المرضى سوف يتحملون زيادة الجرعة بشكل أسرع من المذكورة بالجدول) ويفضل أن تتم كل عمليات بدء استعمال كلوزابين أول الإسبوع لضمان تواجد فريق علاجى كافى وملائم وتكون عمليات المتابعة الطبية ملائمة.

جدول – نظام الجدول المقترح للزيادة التدريجية لجرعة كلوزابين فى الوحدة الصحية أو العيادة الخارجية

اليوم

اليوم من الإسبوع

الجرعة الصباحية (مجم)

الجرعة المسائية (مجم)

النسبة المئوية لجرعة مضاد الذهان السابق

1

السبت

--

6.25

100

2

الأحد

6.25

6.25

 

3

الإثنين

6.25

12.5

 

4

الثلاثاء

12.5

12.5

 

5

الأربعاء

12.5

25

75

6

الخميس

25

25

 

7

الجمعة

25

37.5

 

8

السبت

25

37.5

 

9

الأحد

37.5

37.5

50

10

الإثنين

37.5

50

 

11

الثلاثاء

50

50

 

12

الأربعاء

50

50

 

13

الخميس

50

75

25

14

الجمعة

50

75

 

15

السبت

50

100

 

16

الأحد

50

100

 

* أى إضافة أو زيادة أخرى بالجرعة يجب أن تكون 25مجم/يومين إلى أن يتم الوصول للجرعة المطلوبة (باستعمال مستوى الدواء بالبلازما)

التغيير من مضادات الذهان الأخرى

  • إن نظام التغيير من مضادات الذهان الأخرى إلى كلوزابين يعتمد بشكل كبير على الحالة العقلية للمريض.
  • يجب الوضع فى الإعتبار الأثار الجانبية الإضافية لمضادات الذهان (مثل: هبوط ضغط الدم, التهدئة أو الخمول, التأثير على QTc interval "فى رسم القلب")
  • يجب الوضع فى الإعتبار التفاعلات بين الأدوية (مثال: بعض مضادات الإكتئاب SSRIs ربما تسبب زيادة فى مستوى كلوزابين بالبلازما)
  • يجب إيقاف كل الحقن المتخزنة وسيرتندول وبيموزيد وزيبراسيدون قبل البدء فى استعمال كلوزابين.
  • ربما يتم السحب التدريجى والتبادلى لمضادات الذهان الأخرى وكلوزابين مع درجات متفاوتة من الحذر واليقظة. متابعة رسم القلب هو أمر مهم عند إستعمال كلوزابين مع مضاد ذهان آخر يؤثر على QT interval  فى رسم القلب.

الأحوال التى تتطلب متابعة ومراقبة شديدة للمريض Acute monitoring requirements

  • بعد إعطاء الجرعة الأولى من كلوزابين, يجب متابعة ضغط الدم, درجة الحرارة والنبض كل ساعة لمدة 3 ساعات على الأقل (الأفضل 6 ساعات). (ربما يكون هذا غير ضرورى إذا كانت تم إعطاء الجرعة الأولى قبل النوم مباشرة), بعد ذلك, يجب فحص المريض على الأقل مرة يوميا مع متابعة العلامات الحيوية الثلاثة قبل وبعد إعطاء الجرعة الصباحية.   
  • إستمرار المتابعة والفحص اليومى لمدة إسبوعين على الأقل أو لحين التأكد من عدم وجود أى أعراض جانبية غير مقبولة. ويمكن بعد ذلك إجراء فحص ومتابعة يوم بعد يوم (كل يومين) وحتى الوصول إلى الجرعة الثابتة. بعد ذلك يمكن عمل الفحص والمتابعة عند اجراء فحوصات الدم.
  • المسئول الرسمى على إجراء الفحص (عادة تكون الممرضة النفسية بالعيادة أو الوحدة) تقوم بإبلاغ الطبيب إذا حدث:
    • إرتفاع فى درجة حرارة المريض أعلى من 38◦ مئوية (وهذا أمر شائع جدا وليس سببا كافيا فى حد ذاته لإيقاف إستعمال كلوزابين)
    • زيادة معدل النبض عن 100 نبضة/دقيقة (هو أمر شائع لكنه نادرا ما يرتبط بحدوث التهاب بعضلة القلب).
    • ظهور أى من الآثار الجانبية التى يصعب تحملها.
  • يجب على الطبيب رؤية المريض مرة واحدة إسبوعيا على الأقل فى أول شهر لتقييم الحالة العقلية والجسدية للمريض.

الفحوصات الأخرى المطلوبة Additional Monitoring requirements

Baseline (قبل البدء فى العلاج)

شهر

3 شهور

4-6 شهور

12 شهر

الوزن, الدهون بالدم

الوزن

الوزن, الدهون بالدم

الوزن, الدهون بالدم

الوزن, الدهون بالدم

مستوى الجلوكوز بالدم

مستوى الجلوكوز بالدم

 

 

مستوى الجلوكوز بالدم

اختبار وظائف الكبد

 

 

اختبار وظائف الكبد

 

منسب كتلة الجسم BMI , محيط الخصر Waist

منسب كتلة الجسم BMI , محيط الخصر Waist

منسب كتلة الجسم BMI , محيط الخصر Waist

منسب كتلة الجسم BMI , محيط الخصر Waist

منسب كتلة الجسم BMI , محيط الخصر Waist

وكذلك يجب الوضع فى الإعتبار عمل رسم القلب – إذا كان متاحا – (وإن كانت فوائد استعماله غير محددة أو قطعية). ويعتبر اختبار تحمل الجلوكوز Glucose tolerance test أفضل من اختبار مستوى الجلوكوز بالبلازما. وإذا كان تحليل الدم صائم غير ممكن, يتم سحب عينة عشوائية للدم وعمل اختبار مستوى الجلوكوز وهيموجلوبين HbA1C .
الأثار الجانبية:

  • تعتبر التهدئة sedation وهبوط ضغط الدم من الآثار الجانبية الشائعة فى بداية العلاج. وهذه الآثار يمكن معالجتها عادة بتقليل الجرعة أو الزيادة التدريجية للجرعة بمعدل أبطأ (راجع فصل الأعراض الجانبية الشائعة).
  • العديد من الآثار الجانبية الأخرى المرتبطة باستعمال كلوزابين يكن معالجتها بتقليل الجرعة.

الأعراض الجانبية القلبية الخطيرة serious cardiac side effects
  إن المرضى الذين يصابون بزيادة معدل ضربات القلب tachycardia أثناء الراحة, خاصة فى أول شهرين من العلاج يجب إجراء ملاحظة لصيقة لأى أعراض أو علامات أخرى لحدوث إلتهاب عضلة القلب, وهى تشمل: خفقان القلب palpitation , الحمى, اضطراب نظم ضربات القلب arrythmia , الأعراض التى تشبه mimicking الذبحة الصدرية, ألم الصدر, والأعراض الأخرى الغير مفهومة unexplained والمرتبطة بحدوث فشل بعضلة القلب heart failure (راجع فصل الأعراض الجانبية الخطيرة).
وفى المرضى الذين يحتمل أو يشتبه اصابتهم بالتهاب عضلة القلب أو اعتلال عضلة القلب المرتبط باستعمال كلوزابين, يتحتم ويلزم إيقاف استعمال كلوزابين تماما وتحويل المريض إلى أخصائى أمراض القلب. وإذا تم التأكد من إصابة المريض بالتهاب عضلة القلب أو اعتلال عضلة القلب المرتبط باستعمال كلوزابين, يتحتم عدم إعادة المريض إلى استعمال كلوزابين فى الظروف العادية.

 

الحمض الدهنى اوميجا 3 (زيوت الأسماك) فى الفصام
Omega-3 fatty acid (fish oils) in schizophrenia  
إن زيوت الأسماك تحتوى على الحمض الدهنى أوميجا-3, حمض أسكوسابنتانويك eicosapentanoic acid (EPA) , وحمض docosahexanoic acid (DHA) . وهذه المركبات لها أهمية فى المحافظة على تركيب أغشية الخلايا العصبية, وتحوير modulation بروتينات الأغشية, وإفراز أو انتاج بروستاجلاندين prostaglandin و leukotrienes . وقد تم استعمالهم كعلاج للعديد من الأمراض النفسية, لكن معظم الأبحاث تتعلق بإستعمالهم فى الفصام, بينما تفيد تقارير الحالات وسلاسل الحالات والتجارب الإستباقية prospective وجود فعالية مفيدة لإستعمالهم (انظر التفاصيل التالية).
فى حالة التوازن, فإن الدلائل تشير إلى أن EPA (2-3 جرام يوميا) يعتبر اختيار worthwhile فى الفصام عند اضافته إلى نظام علاجى قياسى, وبخاصة كلوزابين. وبالرغم من هذا, فمازال الشك باقيا حول المدى الحقيقى للتأثير النافع المستفاد من زيوت الأسماك, والأبحاث فى هذا المجال غير كافية للحكم عليه. Set against doubt over efficacy والملاحظ أن زيوت السمك رخيصة الثمن, ويمكن تحملها جيدا (ربما تحدث أعراض بسيطة mild  بالجهاز الهضمى) كما أنها مفيدة للصحة الجسدية العامة.
ولذلك فإن زيوت الأسماك تعتبر مرشحة very tentatively لعلاج الأعراض الباقية residual symptoms من الفصام وبشكل خاص فى المرضى الذين يظهرون إستجابة ضعيفة للعلاج بـ كلوزابين. إن التقييم الطبى والمتابعة الدقيقة مطلوبة, وربما يتم الإيقاف التدريجى لزيوت الإسماك إذا لم يلاحظ أى تأثير لها بعد 3 أشهر من العلاج, إلا إذا كان مطلوبة لتأثيرها المفيد على العمليات الأيضية.

ملخص الدلائل والدراسات على إستعمال زيوت الأسماك فى الفصام:

المرجع: ميلور ومعاونوه 1995   Mellor et al.
عدد الحالات (n ):  20
تصميم الدراسة: تقييم مفتوح السمة open label لزيوت الأسماك (EPA+DHA ) تمت إضافتها إلى العلاج المعتاد.
النتيجة outcome : تحسن ملحوظ وقوى فى الأعراض.

المرجع: بييت ومعاونوه 2001    Peet et al.
عدد الحالات (n ):  45
تصميم الدراسة: مزدوجة التعمية double-blind , مقارنة عشوائية بين EPA (2جم يوميا), و DHA و البلاسيبو (12 إسبوع)
النتيجة outcome :  EPAأكثر تأثيرا وأقوى بشكل ملحوظ من DHA و بلاسيبو.

المرجع:  بييت ومعاونوه 2001    Peet et al.
عدد الحالات (n ):  26
تصميم الدراسة: مزدوجة التعمية double-blind , مقارنة عشوائية بين EPA (2جم يوميا), أو كدواء واحد للعلاج (12 إسبوع)
النتيجة outcome : كل المرضى (12) الذين يعالجون بالبلاسيبو إحتاجوا إلى استعمال مضاد للذهان تقليدى (من الجيل الأول). بينما احتاج 8 من 14 من المرضى الذين يعالجون بـ EPA إلى إستعمال مضاد للذهان. EPA أكثر تأثيرا.

المرجع: فينتون ومعاونوه 2001  Fenton et al.
عدد الحالات (n ):  87
تصميم الدراسة: مزدوجة التعمية double-blind , مقارنة عشوائية بين EPA (3 جم يوميا), والبلاسيبو عند إضافتهم إلى الدواء القياسى للعلاج (16 إسبوع)
النتيجة outcome : لايوجد فرق أو إختلاف بين تأثير EPA  والبلاسيبو.

المرجع: بييت و هوروبين 2002  Peet & Horrobin
عدد الحالات (n ): 115 
تصميم الدراسة: مزدوجة التعمية double-blind , مقارنة عشوائية بين ethyl-EPA (1 أو 2 أو 4 جم يوميا), والبلاسيبو عند إضافتهم إلى مضاد للذهان تقليدى (الجيل الأول) أو غير تقليدى (الجيل الثانى) أو كلوزابين (12 إسبوع)
 النتيجة outcome : ساعد ethyl-EPA على تحسين الإستجابة بشكل قوى وملحوظ فى المرضى الذين يعالجون بـ كلوزابين. وأكثر الجرعات تأثيرا هى 2 جم يوميا.

المرجع: ايمسلى ومعاونوه 2002   Emsley et al
عدد الحالات (n ): 40
تصميم الدراسة: مزدوجة التعمية double-blind , مقارنة عشوائية بين EPA (3 جم يوميا), والبلاسيبو عند إضافتهم إلى الدواء القياسى للعلاج (16 إسبوع)
النتيجة outcome : يرتبط استعمال EPA بتقليل أكبر وبشكل قوى وملحوظ للأعراض و ضعف الحركة الإرادية المتأخر tardive dyskinesia (9 مرضى فى كل مجموعة تم علاجها بـ كلوزابين)

 

الجرعة المقترحة او الأفضل        
أوماكور Omacor (450mg EPA)   يعطى 5 كبسولات يوميا
أو
ماكسيبا Maxepa (170mg EPA)   يعطى 10 كبسولات يوميا

الأعراض الجانبية خارج الهرمية Extra-pyramidal side effects
الأعراض الجانبية خارج الهرمية الأكثر شيوعاmost common Extra-pyramidal side effects
خلل توتر العضلات (تقلص العضلات غير المقيد)  Dystonia (uncontrolled muscle spasm)
الأعراض والعلامات: تقلص العضلات فى أى جزء من أجزاء الجسم مثل:

  • انحراف العين لأعلى (نوبة شخوص البصر)  eye rolling upword (oculogyric crisis)
  • صعر (torticollis) "تيبس الرقبة والتوائها مع حدوث انقباض بالعضلات"

ربما يكون المريض غير قادر على البلع أو الكلام بصوت واضح. وفى الحالات الشديدة ربما يحدث تقوس فى الظهر back may arch أو خلع فى الفك the jaw dislocate .
خلل توتر العضلات الحاد acute dystonia  يمكن أن يكون مؤلما ومخيفا جدا فى نفس الوقت.
جدول أو سلم التقييم Rating scale : لا يوجد جدول محدد للتقييم, جزء صغير من الجدوال العامة لتقييم الأعراض خارج الهرمية EPS
نسبة حدوثهPrevelance  (مع الأدوية القديمة): تقريبا 10%, لكنه أكثر شيوعا:

  • فى الذكور البالغين.
  • فى Neuroleptic naïve
  • مع الأدوية عالية القوة والتأثير ( مثل هالوبيريدول)

تعتبر آثار خلل توتر العضلات dystonic reactions  نادرة فى كبار السن.
الوقت المستغرق لحدوثه: إن خلل توتر العضلات الحاد acute dystonia قد يحدث خلال ساعات من بدء العلاج بمضادات الذهان. (قد تحدث خلال دقائق إذا تم حقن الدواء بالعضل او الوريد).
ويحدث خلل توتر العضلات المتأخر Tardive Dystonia خلال أشهر إلى سنوات من العلاج بمضادات الذهان.
العلاج: إن إعطاء الأدوية مضادات الكولين سواء بطريق الفم أو الحقن بالعضل أو بالوريد يعتمد على شدة الأعراض.

  • تذكر أن المريض ربما يكون غير قادر على البلع.
  • إن الإستجابة للحقن بالوريد سوف يظهر خلال 5 دقائق.
  • إن الإستجابة للحقن بالعضل يستغرق حوالى 20 دقيقة.
  • إن خلل توتر العضلات المتأخر Tardive Dystonia ربما يستجيب لجلسات تنظيم إيقاع المخ ECT .
  • فى حالة عدم إستجابة الأعراض للخيارات العلاجية الأبسط simpler والتى تشمل التغيير لمضاد ذهان آخر لديه ميل أو نزعة أقل لحدوث أعراض خارج هرمية, فإن إستعمال ذيفان البوتيلينيوم botilunium antitoxin ربما يكون فعالاً.

 
باركنسونية كاذبة (رعاش, إلخ) Pseudo-parkinsonism (tremor, etc)
الأعراض والعلامات:

  • رعاش و/أو تخشب rigidity .
  • Bradykinesia (ضعف فى تعبيرات الوجه, flat monotone voice , بطء حركات الجسم, عدم القدرة على بدء الحركات)
  • Bradyphrenia (بطء التفكير)

قد يتم تشخيص باركنسونية كاذبة خطأً على أنها أكتئاب أو أعراض سلبية للفصام.
جدول أو سلم التقييم Rating scale : جدول سيمبسون – انجس simpson-angus لتقييم الأعراض خارج الهرمية.
نسبة حدوثهPrevelance  (مع الأدوية القديمة): تقريبا 20%, لكنه أكثر شيوعا فى:

  • فى السيدات كبار السن elderly females
  • فى المرضى المصابين بإصابات سابقة فى الجهاز العصبى pre-exciting neurological damage (مثل إصابات الرأس, الجلطة, إلخ)

الوقت المستغرق لحدوثه: خلال أيام إلى أسابيع بعد بدء إستعمال مضادات الذهان أو بعد زيادة الجرعة.
العلاج: هناك العديد من الخيارات المتاحة. وهذا يعتمد على الظروف الإكلينيكية:

  • تقليل جرعة مضاد الذهان.
  • التغيير إلى مضاد ذهان غير تقليدى (مع العلاج بنوع واحد من مضادات الذهان)
  • إستعمال دواء مضاد للكولينات. إن الغالبية العظمى من المرضى لايحتاجون إلى استعمال طويل المدى لمضادات الكولين. ولذلك فإنه يجب مراجعة استعمال مضادات الكولين كل 3 شهور على الأقل. ويجب ألا يتم وصف مضادات الكولين فى المساء (لأن الأعراض تختفى عادة أثناء النوم).

تعذر الجلوس/التململAkathesia (restlessness) 
الأعراض والعلامات: حالة شخصية أو عرضية مرهقة و متعبة subjectively unpleasant من التململ أو التوتر الداخلى inner restlessness حيث توجد رغبة قوية أو قهر compulsion للتحرك:

  • يدوس خطوات القدم بقوة foot stamping عند الجلوس.
  • تعابر / عدم تعابر الساقين Crossing/uncrossing leg بشكل ثابت ومستمر.
  • التأرجحRocking  من قدم إلى أخرى.
  • القيام والجلوس المتكرر والسير بخطوات سريعة واخرى بطيئة بشكل مستمر.

(وهى تعنى مجموعة من الأعراض مجتمعة أو متفرقة التى يشعر بها المريض وتعطيه احساسا بالضيق وعدم الراحة مثل تعذر الجلوس أو القيام والجلوس المتكرر أو الوقوف وتغيير الإرتكاز من قدم إلى أخرى والتبديل المستمر أو وقوف المريض بمجرد الجلوس أو وقوف المريض بمجرد النوم أو الحركة ذهابا وإيابا أو طلوعا ونزولا او تبديل وضع الساقين بوضع كل منهما على الأخرى ثم انزالها ثم وضعها ثم انزالها وتكرار هذا الأمر بشكل مستمر او تحريك القدم اثناء الجلوس والضغط بها على الأرض بقوة فى حركة مستمرة – مش طايق يقعد فى مكان ومش طايق نفسه - مع قلق وتوتر)

وقد يتم تشخيص تعذر الجلوس بشكل خاطئ على أنه نوع من الهياج الذهانى psychotic agitation . وقد يرتبط تعذر الجلوس (فى حالات قليلة) بالإنتحار او العدوانية تجاه الآخرين, ولذلك يجب التأكد تماما من الحالة حتى لايخطئ الطبيب ويزيد من جرعة مضاد الذهان ليهدأ المريض فيحدث العكس وتزيد أعراض التململ akathesia .  
جدول أو سلم التقييم Rating scale : جدول بارنز لتعذر الجلوس Barnes akathesia scale
نسبة حدوثهPrevelance  (مع الأدوية القديمة): تقريبا 25%, أقل حدوثا مع الأدوية غير التقليدية (الجيل الثانى من مضادات الذهان), وبالترتيب التنازلى كالتالى: اريبيبرازول – ريسبيردون – كوتيابين – كلوزابين)
الوقت المستغرق لحدوثه: يحدث تعذر الجلوس الحاد خلال ساعات إلى أيام من بدء استعمال مضادات الذهان أو من زيادة الجرعة.
أما تعذر الجلوس المتأخر Tardive akathisia فإن ظهورها يستغرق وقتا أطول وقد تستمر بعد الإيقاف التدريجى لمضادات الذهان.
العلاج:

  • تقليل جرعة مضادات الذهان.
  • التغيير إلى مضاد ذهان غير تقليدى.
  • ربما يلاحظ اختفاء بعض الأعراض عند استعمال:
    • بروبرانولول 30-80 مجم/يوم.
    • كلونازيبام (جرعة خفيفة)
    • مضادات مستقبلات السيروتونين 5HT2 مثل: سيبروهيبتادين, ميرتازبين, ترازودون, ميانسرين و ربما يساعد سيبروهيبتادين وكذلك دايفينهيدرامين.
  • كل هذه الأدوية غير مرخصة لهذه الحالة كأحد دواعى الإستعمال.
  • تعتبر مضادات الذهان غير مفيدة فى هذه الحالة.

ضعف الحركة الإرادية المتأخر (حركات غير طبيعية)Tardive Dyskinesia (abnormal movements)   :  
الأعراض والعلامات: قد تحدث فى أى حركة من مجموعة متنوعة واسعة من الحركات, مثل:

  • تلمط الشفاه lip smaking أو المضغ.
  • تبارز اللسان (اصطياد الحشرات) tongue protrusion (fly catching)
  • حركات رقصية باليد choreiform hand movement (مثل حركات لف الأقراص pill rolling أو حركات اللعب على البيانو أو مثل حركات التسبيح)
  • Pelvic thrusting (حركات الحوض من الخلف للأمام أو العكس)

   إن الحركات غير الطبيعية الشديدة بالفم والوجه قد تؤدى إلى حدوث صعوبة فى التحدث أو الأكل أو التنفس. وتزداد الحركات غير الطبيعية سوءا عند وجود ضغوط stress .
جدول أو سلم التقييم Rating scale : جدول تقييم الحركات اللإرادية غير الطبيعية Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS)
نسبة حدوثهPrevelance  (مع الأدوية القديمة): 5 % من المرضى بعد إستعمالهم مضادات الذهان لمدة سنة. وتكون أكثر حدوثا وشيوعا فى:
السيدات كبار السن.
المرضى الذين لديهم مرض وجدانى affective illness
المرضى الذين اصابتهم نوبة حادة من الأعراض خارج الهرمية فى المرحلة المبكرة من العلاج.
الوقت المستغرق لحدوثه: شهور إلى سنوات. وتعتبر 50% من الحالات تقريبا قابلة للشقاء (reversible ).
العلاج:

  • إيقاف مضادات الكولين إذا كانت تستعمل.
  • تقليل جرعة مضاد الذهان.
  • التغيير إلى أحد مضادات الذهان غير التقليدية.
  • يعتبر كلوزابين هو مضاد الذهان الذي يرتبط غالبا بالشفاء من الأعراض واختفائها.
  • للإختيارات العلاجية الأخرى راجع فصل ضعف الحركة الإرادية المتأخر Tardive Dyskinesia .
  • تعتبر الأعراض خارج الهرمية EPS :
  • مرتبطة بجرعة مضاد الذهان.
  • أكثر حدوثا وشيوعا مع مضاد الذهان التقليدية القوية.
  • أقل حدوثا مع مضادات الذهان غير التقليدية.
  • ويعتبر المرضى الذين يصابون بنوع واحد من الأعراض خارج الهرمية لديهم قابلية أعلى للإصابة بباقى الأعراض.

 

ارتفاع البرولاكتين بالدم Hyperprolactinemia
(هرمون اللبن)

يمنع الدوبامين dopamine افراز هرمون البرولاكتين Prolactin , ولذلك فإن المتوقع أن ترفع مضادات الدوبامين نسبة البرولاكتين بالبلازما. فكل مضادات الذهان تسبب تغيرا ملحوظا فى مستوى البرولاكتين لكن بعضها – فى الحالات العادية – لا تؤدى إلى ارتفاع البرولاكتين عن المستوى الطبيعى إذا استعملت الجرعات الصحيحة, وهذه الأدوية هى: كلوزابين, اولانزابين, كوتيابين, اريبيبرازول, وزيبراسيدون. وحتى مع هذه الأدوية (خاصة اولانزابين وزيبراسيدون) فقد سجلت حالات من ارتفاع نسبة البرولاكتين وظهور الأعراض المرتبطة بذلك. ومع كل الأدوية تكون درجة ارتفاع البرولاكتين مرتبطة غالبا بجرعة الدواء المستخدم.
ان ارتفاع البرولاكتين بالدم غالبا ما يكون غير مصحوب بأعراض مرضية (والمرضى أحيانا لا يشعرون بآثار ارتفاع هرمون البرولاكتبن فى الدم وأحيانا يشعرون ولكن لا يخبرون الطبيب بهذه الآثار بشكل تلقائى عن حدوث مشكلة) وهناك مؤشرات على أن ارتفاع نسبة البرولاكتين لا تؤثر على جودة حياة الفرد. ومع هذا فإن الإرتفاع المستمر والدائم لنسبة البرولاكتين بالدم مرتبطة بعدد من الأعراض الجانبية والتى تشمل: خلل النشاط الجنسى (ولابد من ملاحظة أن تأثير الدواء أيضا يؤدى إلى حدوث خلل بالنشاط الجنسى), انخفاض كثافة المعادن بالعظام, اضطرابات الدورة الشهرية, زيادة حجم الثدى, ثر اللبن (تسرب نقاط اللبن من الثدى) galactorrhea , تثبيط HPA-axis , وهناك دراسات فى احتمال حدوث  أورام بالثدى.   
كيفية تحديد Interpertation تركيز البرولاكتين بالدم:

  • خذ عينة من الدم بعد ساعة على الأقل من الإستيقاظ أو الأكل.
  • تقليل الضغط النفسى الناتج عن أخذ العينة الوريدية (الضغط النفسى يرفع نسبة البرولاكتين بالبلازما)
  • إن علاج ارتفاع البرولاكتين بالدم يعتمد بصورة أكبر على الأعراض المرضية واحتمال حدوث أعراض على المدى الطويل أكثر من اعتماده على التركيز الحالى بالبلازما.
  • المستوي الطبيعي

نساء  :   0-25 نانو جرام/مل 
رجال  :   0-20 نانو جرام/مل

  • مطلوب اعادة الاختبار اذا كان تركيز البرولاكتين 25 –100 نانو جرام/مل
  • مطلوب تحويل المريض لعمل اختبارات لاستبعاد وجود ورم برولاكتيني اذا كان تركيز البرولاكتين >150 نانو جرام /مل

العلاج:
في اغلب المرضي الذين تظهر عليهم علامات ارتفاع البرولاكتين في الدم يكون الاختيار الاول هو التغيير الي دواء اخر لا يرفع نسبة البرولاكتين وهناك حلول اخري مثل اضافة اريبيبرزول الي العلاج الحالي فقد كشفت بعض الدراسات ان ارتفاع نسبة البرولاكتين والاعراض المصاحبه له تتحسن بشكل ملحوظ وفوري بعد اضافة اريبيبرزول. اما في حالة التحويل لدواء اخر فان الاعراض تختفي ببطء وهي لا تعكس دائما التغيرات التي تحدث بنسبة البرولاكتين.كما ان الاختلافات الجينيه قد تلعب دورا في ذلك.

اما بالنسبة للمرضي الذين يحتاجون الي استمرار علي مضاد للذهان يرفع نسبة البرولاكتين فان مضادات الدوبامين قد تكون مؤثرة مثل امانتادين, كاربر جولين وبروموكريبتين وهذه الادويه قد تم استعمالها ولكنها قد تسبب زيادة الاعراض الذهانيه (مع ان هذا لم يسجل في الدراسات) (ولكنى شخصيا وجدت حالات ظهرت عندها أعراض ذهانية بمجرد استعمال دواء بروموكريبتين). وقد أثبت العلاج بالأعشاب (خلاصة غليان العرقسوس Peony Glycorrhiza decoction ) أثره فى هذه الحالات

 

  • أحيانا يصعب تشخيص تعذر الجلوس/التململ AKathisia بشكل يقينى, ولذلك من المهم جدا الحصول على تاريخ دقيق للأعراض, والأدوية, وأى مواد أخرى مستعملة. ويجب مراعاة أن تعذر الجلوس/التململ الشديد severe AKathisia قد ترتبط بسلوك عدوانى أو انتحارى.
  • يتم تقييم الكفاءة لكل اختيار علاجى بعد شهر على الأقل, وقد تظهر بعض آثار العلاج بعد أيام قليلة لكنها قد تستعرق فترة اطول بكثير فى المرضى المصابين بالأكاثيزيا المزمنة.
  • يجب التوقف التدريجى عن الدواء المستخدم غير الفعًّال قبل البدء فى الإختيار التالى بالجدول.
  • قد يستخدم العلاج المزدوج combination of therapy فى الحالات المتعسرة أو غير المستجيبة refractory بشرط المتابعة.
  • لابد أن نضع فى الإعتبار تعذر الجلوس/التململ المتأخر tardive akathesia فى المرضى الذين يستخدمون العلاج لفترات طويلة.
  • هناك إختيارات علاجية أخرى مثل فيتامين ب6, دايفنهيدرامين, زولميتربتان.
  • هناك بعض الأطباء حديثى التخرج أو قليلى الخبرة أو الجاهلين الذين يقومون بتشخيص تعذر الجلوس/التململ akathesia بأنها نوع من الهياج أو الأفعال الشاذة ويقومون بزيادة جرعة مضاد الذهان مما يزيد من معاناة المريض ويدفعه إلى العدوانية أو الإندفاع أو عمل ما لا يحمد عقباه.

 

علاج ضعف الحركة الإرادية المتأخر Tardive Dyskinesia (TD)

أصبح ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) مشكلة أقل شيوعا عما كانت عليه فى العقود السابقة, ويحتمل ان يكون السبب هو اكتشاف الجيل الثانى من مضادات الذهان SGAs وانتشار استخدامها. وغالبا لاينجح علاج ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) بعد حدوثه, ولذلك فإن منع حدوثه وملاحظته فى البداية يصبح ضرورة. ويكون ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) مصحوبا غالبا بتغيرات نفسية مرضية أكثر حدة وبمعدلات أكبر للوفاة.

وهناك مؤشرات إيجابية أن بعض مضادات الذهان الجديدة (الغير تقليدية) تسبب حدوث ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) بنسب صغيرة بالرغم من حدوثها. وهذه الملاحظة - أن الجيل الثانى لمضادات الذهان يسبب ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) بنسب أقل من مضادات الذهان التقليدية – تتماشى مع المعتقد السائد أن حدوث اضطرابات حركية حادة مبكرة واكاثيزيا يتنبأ عن حدوث ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) فيما بعد. مع ملاحظة أن ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) قد يحدث مع جرعات ....... Minuscule من مضادات الذهان الجديدة (وفى غياب الإضطرابات الحركية الحادة الـ ..... Protentous وكذلك بعد استخدام مضادات أخرى للدوبامين مثل ميتوكلوبراميد.

العلاج – الخطوة الأولى:

تنصح أغلب الدراسات بالتوقف التدريجى عن الأدوية المضادة للكولين Anticholinergic مع تقليل جرعة مضاد الذهان كخطوة أولية للمرضى فى حالة ظهور أعراض ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) "تقليل الجرعة قد يؤدى فى البداية إلى زيادة ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) " وبالرغم من هذا فقد وجد كوشران Cochrane أن القليل من النتائج تدعم هذا الإختيار. وقد أصبح المسلك المشهور الآن هو الإيقاف التدريجى لمضاد الذهان المستخدم بمجرد ملاحظة بداية ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) واستبداله بدواء آخر. ويعتبر استعمال الكلوزابين هو الأقوى دعما فى هذه الحالة, ولكن قد يكون الكوتيابين أيضا مؤثرا (كمضاد ضعيف للدوبامين striatal ). ويعتبر اولانزابين ايضا اختيار مقبول. بينما توجد معلومات قليلة عن امكانية استعمال ريسبيردون و اريبيبرازول.

العلاج – عوامل إضافية:

إن الإيقاف التدريجى لمضاد الذهان أو تغييره ليس مؤثرا فى كل الحالات. ولذلك فهناك عوامل إضافية يمكن استخدامها. ويصف الجدول التالى الأدوية الإضافية الأكثر تكرارا فى الوصف الطبى لعلاج ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) .

الدواء

التعليق

تيترابينازين

يعتبر علاج لضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) مصرح به فقط فى المملكة المتحدة. له تأثير كمضادات للذهان ولكن أثبتت الدراسات أنه يسبب الإكتئاب. بالإضافة إلى حدوث الدوخة أو النعاس drowsiness وتعذر الجلوس/التململ Akathisia . الجرعة العلاجية 25-200 مجم يوميا.

بينزوديازيبين

يستعمل بكثرة ويعتبر علاجا فعالا لكن دراسة كورشان Corchane تدعم استعمال البنزوديازيبين على المستوى التجريبى. الإستعمال لفترات مؤقتة قد يكون حتميا لتجنب حدوث الـتعود tolerance لتأثيره. الدواء الأكثر استعمالا هو كلونازيبام 1-4 مجم يوميا, ديازيبام 6-25 مجم يوميا.

فيتامين هـ

ثبت استعماله فى العديد من الدراسات, لكن الكفاءة تبقى تحت إطار المناقشة. الجرعة المستعملة 400-1600 وحدة عالمية يوميا (وحدة عالمية عند مكافئتها بال(مجم) تختلف النتائج حسب معادلة كل منتج على حدة).

العلاج – إختيارات أخرى محتملة أو ممكنة:

إن العدد الكبير من العلاجات المقترحة لضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) يعكس بلاشك التأثير المحدود للعلاجات القياسية أو المعتمدة. يشمل الجدول التالى بعض هذه العلاجات المقترحة. وإن كانت الدراسات الداعمة لهذه العلاجات المذكورة تبقى فى أفضل احوالها متوسطة القبول.

الدواء

التعليق

الأحماض الأمينية

استعمالها مدعوم بدراسة صغيرة عشوائية تقارنها بالبلاسيبو placebo . وهناك احتمال ضعيف لحدوث تسمم toxicity .

ذيفان الوشيقية
Botulinum toxin

هناك تقارير حالات عن تأثيره فى خلل الحركة الموضعىlocalized dyskinesia

مضادات الكالسيوم

دراسات قليلة لكنه غير شائع الإستعمال ويعتبر كورشان Corchane استعمالها مرفوض.

دونيبيزيل

مدعوم بدراسة واحدة مفتوحة وسلسلة حالات و RCT سلبى واحد (ن=12). الجرعة 10 مجم يوميا.

زيوت الأسماك

دعم محدود جدا لإستخدامه بالإضطرابات خارج الهرمية EPA بجرعة 2مجم يوميا.

جابابنتين

المعلومات المتاحة تقريبا مستمدة من مجموعة أبحاث واحدة, وهى تضيف وزنا إلى النظرية التى تعتمد أن تنشيط الجابا GABA يحسن ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) . الجرعة 900-1200 مجم يوميا.

ليفيتراسيتام

تقريرين مثبتين وتجربة واحدة مختارة عشوائيا one RCT . الجرعة 3000 مجم يوميا.

ميلاتونين

يدعم استعماله تجربة مختارة جيد Well conducted trial , وفى غالب الأحوال يُتحمل بشكل جيد. الجرعة 10 مجم يوميا.

نالتريكسون

ربما يكون مؤثرا عند اضافته للبنزوديازبين, يُتحمل جيداwell tolerated . الجرعة 200 مجم يوميا.

اوتدانسترون

مؤشرات استعماله ضعيفة لكنه قليلا ما يسبب تسمم. الجرعة قد تصل إلى 12 مجم يوميا.

بيريدوكسين

مدعوم بتجربة منظمة جيدا well conducted trial الجرعة قد تصل إلى 400 مجم يوميا.

كيورستين

مركب نباتى يُعتقد أنه مضاد للأكسدة. لم تتم عليه أى دراسات بشرية فى ضعف الحركة الإرادية المتأخر (TD) لكنه يستعمل بكثرة فى أمراض أخرى

اوكسيبات الصوديوم

تقرير حالة واحد, الجرعة كانت 8 مجم يوميا

الإستثارة المغناطيسية بطريق المخTMS

تقرير حالة واحد

المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان Neuroleptic Malignant syndrome (NMS)

نادرا ماتحدث ولكنها خطيرة جدا, بل تعتبر من الأعراض الجانبية لكل مضادات الذهان والتى قد تؤدى إلى الوفاة. إن المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS هى متلازمة ناتجة بصورة عامة عن فرط وزيادة النشاط الودى/السمبثاوى (sympathetic hyperactivity ) الذى يحدث كنتيجة للتأثير المضاد للدوبامين Dopaminergic antagonism المقترن بالضغوط النفسية والإستعداد او القابلية الوراثية. وبالرغم من ملاحظتها بشكل واسع كمتلازمة حادة وشديدة, إلا أن المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS ربما تظهر فى العديد من الحالات بالقليل من الأعراض والعلامات. ولذلك فإن المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان مكتملة الأعراض "full-blown" NMS ربما تقدم الصورة الشديدة لنطاق أو سلسلة من الأعراض غير-الخبيثة non-malignant المرتبطة بها. ومن المؤكد أن ارتفاع مستوى كيناز الكرياتين بالبلازما plasma creatine kinase الغير مرتبط بظهور أعراض يعتبر من الأمور الشائعة بوضوح. 

إنه من الصعب أن يتم تحديد معدل حدوث المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS ومعدل الوفاة المرتبطة بها وغالبا تختلف هذه المعدلات مع تغير استعمالات الأدوية وزيادة الوعى والإدراك لهذه المتلازمة. وتشير التقديرات إلى أنه أقل من 1% من المرضى الذين يعالجون بمضادات الذهان غير التقليدية سوف يصابون بالمتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS . أما معدل حدوث المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS   مع مضادات الذهان غير التقليدية يبقى غير متيسر, وإن كانت التقارير تؤكد حدوثها مع جميع مضادات الذهان غير التقليدية وحتى الأدوية الجديدة منها مثل زيبراسيدون, اريبيبرازول, باليبيريدون, وحقن ريسبيردون. و ربما يكون معدل الوفاة أقل مع الجيل الثانى من مضادات الذهان (غير التقليدية). كما أن المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS نادرة الحدوث مع الأدوية الأخرى مثل مضادات الإكتئاب والليثيوم. إن إستعمال توليفة من مضادات الذهان ومثبطات استرجاع السيريتونين الإنتقائية SSRIs ومضادات الكولينستراز cholinesterase inhibitors ربما يؤدى إلى ارتفاع نسبة حدوث المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS .

الأعراض والعلامات: (ظهورها يختلف بشكل واضح من مريض لآخر)
الحمى, التعرق الغزير Diaphoresis , التخشب أو الصمل, الإلتباس أو التخليط confusion , تقلب درجة الوعى, تقلب fluctuating ضغط الدم, زيادة معدل ضربات القلب, ارتفاع مستوى كيناز الكرياتين, زيادة خلايا الدم البيضاء leukocytosis , تغير فى اختبارات وظائف الكبد.

عوامل الخطر: مضادات الذهان التقلدية قوية التأثير, الزيادة الجديدة (فى وقت قريب) أو السريعة فى الجرعة, التقليل السريع للجرعة, الإيقاف المفاجئ لمضادات الكولين. الذهان, المرض العضوى بالمخ, إدمان الكحوليات, داء باركنسون (الشلل الرعاش) parkinson's disease , فرط أو زيادة نشاط الغدة الدرقية hyperthyroidism , هياج حركى نفسى, التخلف العقلى.       
العلاج:

  • فى الوحدة النفسية:

الإيقاف التدريجى لمضادات الذهان, متابعة حرارة الجسم والنبض وضغط الدم. يوضع فى الإعتبار استعمال بنزوديازبين إذا لم يكن قد تم وصفه بالفعل – لورازيبام حقن بالعضل تم استعماله فى مثل هذه الحالات.

  • فى الوحدة الصحية أو وحدة الطوارئ والحوادث:

تعويض السوائل, بروموكريبتين + دانترولين, التهدئة باستعمال بنزوديازبين, التنفس الصناعى اذا استدعت الحاجه.
ل-دوبا, ابومورفين, وكاربامازبين تم استعمالهم فى مثل هذه الحالات من بين العديد من الأدوية. يوضع فى الإعتبار استعمال جلسات تنظيم إيقاع المخ ECT لعلاج الذهان. 

إعادة البدء فى إستعمال مضادات الذهان:
إن العلاج بمضادات الذهان سيكون مطلوبا فى معظم الحالات وتكون إعادة المحاولة مرتبطة بنسبة خطورة مقبولة.
إيقاف مضادات الذهان لمدة 5 أيام على الأقل, وبفضل أن يوقف لمدة أطول. إعطاء الوقت الكافى للأعراض والعلامات للمتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS أن تختفى تماما.
البدء بجرعة صغيرة جدا من مضاد الذهان وزيادة الجرعة ببطء شديد جدا مع ملاحظة شديدة ودقيقة لحرارة الجسم والنبض وضغط الدم. ربما يتم استعمال متابعة مستوى كايناز الكرياتين CK بالدم لكن استعماله فيه خلاف. إن المراقبة والمتابعة الشديدة للمؤشرات parameters الجسدية والكيميائية الحيوية يعتبر أمرا فعالاً فى تقليل تطور المرض إلى أشد الصور المرضية للمتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان Full-blown NMS .
يوضع فى الإعتبار إستعمال مضاد للذهان يختلف تركيبه عن مضاد الذهان المسبب لحدوث المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS , أو استعمال دواء له إنجذاب منخفض لـ دوبامين low dopamine affinity (كوتيابين أو كلوزابين). وربما يوضع فى الإعتبار أيضا إستعمال أريبيبرازول.
يجب تجنب إستعمال الحقن المتخزنة ومضادات الذهان التقليدية ذات التأثير الدوائى العالي أو الشديد high-potency .

 

الجامود (التصلب أو التصلب الشمعى) Catatonia

إن الجامود catatonia هو إضطراب يتميز بتغيرات غير طبيعية فى حركة أجزاء الجسم والمرتبطة عادةً بالفصام, الإضطراب الوجدانى, وبصورة أقل فى الحالات المرضية العامة. وقد يؤدى عدد من الإضطرابات العصبية, وإضطرابات الغدد الصماء و الإضطربات الأيضية, والأمراض المعدية infections والإيقاف التدريجى للدواء وحالات التسمم بالدواء إلى تعجيل ظهور الأعراض الجامودية catatonic symptoms . وتتميز الصورة الإكلينيكية بوجود اضطراب نفسى حركى ملحوظ والذى ربما يشمل توقف أو جمود حركى motor immobility أو فرط وزيادة النشاط الحركى و السلبية الشديدة extreme negativism , الصمات (رفض الكلام) mutism , غرابة وتميز الحركات الإرادية, لفظ صدوى (تكرار كلام الغير) echolalia , أو أداء صدوى (تكرار حركات الغير) echopraxia .
إن مصطلح الجامود المميت lethal catatonia تم إستبداله بـالجامود الخبيث malignant catonia ,والذى يستعمل عندما تكون الأعراض الحركية للجامود motor symptoms of catatonia مصحوبة بعدم استقرار وظائف الجهاز العصبى المستقل/الأوتونومىautonomic instability أو فرط الحرارة Hyperthermia . وهذا الظرف الخطير جدا والذى قد يسبب الوفاة لايمكن التمييز بينه وبين المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS سواء بالفحص الإكلينيكى أو بالفحوصات المعملية يشير إلى إستنتاج أن المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS هى عبارة عن صورة أو شكل مختلف من صور الجامود الخبيث malignant catonia . بالإضافة إلى أن الجامود catatonia والعلاج بمضادات الذهان كلا منهما يعتبر عامل من عوامل زيادة نسبة حدوث المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS . إن العلاج الفورى أو العاجل للجامود catatonia يعتبر أمرا حاسما وربما يمنع المضاعفات, والتى تشمل: تجفاف (جفاف؛ ضياع السوائل والشوارد) dehydration , خثار (تجلط) وريدى venous thrombosis , إنصمام رئوى pulmonary embolism , إلتهاب رئوى pneumonia . وهناك العديد من الدراسات وتقارير الحالات التى تشير إلى أن البنزودياوبين مؤثرة بشكل سريع وآمنة وسهلة الإستعمال ولذلك تعتبر هى الإختيار الأول فى الخطة العلاجية. ربما تكون تأثيرهم بواسطة زيادة عملية الإنتقال فى مستقبلات الجابا  GABAergic transmission  أو تقليل مستوى العامل الموجه للعصب المشتق من المخ brain-derived neurotropic factor . وهناك تجارب وخبرة واسعة فى استعمال لورازيبام. ويستجيب العديد من المرضى للجرعة القياسية (حد أقصى 4 مجم يوميا), ولكن فى بعض الحالات قد نحتاج إلى جرعات متكررة وأعلى (مابين 8 إلى 24 مجم يوميا من لورازيبام). ويستجيب ما يقرب من 80% من المرضى المصابين بالجامود للعلاج بالبنزوديازبين وتظهر هذه الإستجابة عادة خلال 3-7 أيام.
ويعتبر المرضى المصابين بالفصام إلى حد ما اقل استجابة للبنزوديازيبين, ويقارب معدل  الإستجابة حوالى 40-50 %. وقد أظهرت تجربة Double-blind, placebo controlled, Cross-over trial أن استخدام لورازيبام بجرعة تصل إلى 6 مجم يوميا ليس له تأثير على أعراض الجامود catatonic symptoms فى مرضى الفصام المزمن. وإذا لم تتحسن أعراض الجامود بشكل سريع باستعمال لورازيبام, يجب إستعمال جلسات تنظيم إيقاع المخ (ECT) . وتصل نسبة استجابة أعراض الجامود catatonic symptoms للعلاج بجلسات تنظيم إيقاع المخ (ECT) إلى 85%. ويعتبر تأثير جلسات تنظيم إيقاع المخ (ECT) على الأرجح أفضل من تأثير البنزوديازبين. وكما هو الحال بالنسبة للبنزوديازبين, فإن الإستجابة للعلاج بجلسات تنظيم إيقاع المخ (ECT) ربما تكون أقل فى مرضى الفصام عنها فى مرض الإضطرابات الوجدانية.
وهناك خلاف حول إستعمال مضادات الذهان فى المرضى المصابين بالأعراض الجامودية, حيث يرى بعض الباحثين أنه يجب تجنب إستعمال مضادات الذهان تماما فى مرضى الجامود, على الرغم من وجود تقارير حالات تؤكد المعالجة الناجحة لمرضى الجامود باستعمال اريبيبرازول وريسبردون وأولانزابين وزيبراسيدون وكلوزابين. وخلال المرحلة الحادة من الجامود, يجب تجنب إستعمال مضادات الذهان وخاصة فى حالات الجامود الخبيث malignant catatonia فربما يكون إستعمال مضادات الذهان ضارا ومؤذيا فى هذه الحالات. أما المرضى المصابين بالجامود المزمن المستمر أو المتواصل chronic persistent catatonia فإنه من الضرورى معالجة السبب الحقيقى للجامود. وربما يتم إستعمال أدوية الجيل الثانى من مضادات الذهان – لإنخفاض إمكانية حدوث اضطرابات حركية عند إستعمالهم – فى مرضى الفصام الذين لديهم ميل أو إستعداد للإصابة بالجامود catatonia , وبالرغم من ذلك يجب على الطبيب أن يبقى حذرا من ظهور علامات المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان NMS ويكون على إستعداد للإيقاف الفورى لأى نوع من مضادات الذهان. وينصح بإستعمال كوتيابين فى هؤلاء المرضى – بحذر – بإعتبار أن له تأثير ضعيف كمضاد لـ مستقبلات D2 وله عمر نصفى قصير short half-life .

مضادات الذهان وإرتفاع ضغط الدم

يوجد حالتان ربما ترتبط فيهما مضادات الذهان بحدوث إرتفاع ضغط الدم أو ربما تجعله يزداد سوءا:

  • الزيادة المطردة البطيئة فى ضغط الدم مع مرور الوقت. وربما يرتبط هذا الأمر بحدوث زيادة فى الوزن. لأن زيادة الوزن تؤدى إلى زيادة نسبة الإصابة بإرتفاع ضغط الدم. وقد تمت صياغة حجم هذا التأثير بإستعمال معلومات فرامينجهام the Framingham data ؛ لكل 30 شخص يزداد وزنه بمقدار 4 كجم, يصاب شخص واحد بارتفاع ضغط الدم خلال 10 سنوات. مع ملاحظة أن هذه الزيادة فى الوزن متواضعة جدا, فإن أكثر المرضى المعالجين بمضادات الذهان يزداد وزنهم بصورة أكبر, مما يرفع نسبة إصابتهم بإرتفاع ضغط الدم.
  • الزيادة الحادة السريعة غير المتوقعة فى ضغط الدم عند البدء فى إستعمال مضاد ذهان جديد أو زيادة الجرعة. وتحدث زيادة ضغط الدم بعد وقت قصير من البدء باستعمال الدواء, يتراوح من خلال ساعات من الجرعة الأولى وحتى شهر واحد. وتربط المعلومات التالية بين الآلية الدوائية المسببة لهذا الإرتفاع بضغط الدم وأدوية مضادات الذهان التى تسبب أكثر هذه الحالات.

ويرتبط إنخفاض ضغط الدم الوضعى/الإنتصابى postural hypotension عادة بمضادات الذهان التى تعمل كمضادات لمستقبلات الفا 1 الأدرينية خلف المشبك العصبى  postsynaptic adrenergic α1 receptors  .  وتشمل على سبيل المثال: كلوزابين, وكلوروبرومازين, وكوتيابين وريسبيردون. بعض مضادات الذهان أيضا تعمل كمضادات لمستقبلات لمستقبلات الفا 2 الأدرينية أمام المشبك العصبى presynaptic α2 adrenergic receptors قد يؤدى إلى زيادة إفراز نورابينفرين norepinephrine وزيادة النشاط العصبى المبهمى vagal activity و حدوث تضيق/انقباض الأوعية vasoconstriction . ولأن كل مضادات الذهان التى تعمل كمضادات لمستقبلات ألفا 2 α2 تعمل أيضا كمضادات لمستقبلات ألفا 1 α1 فإنه يصعب التنبؤ بالنتيجة النهائية أو التأثيرات النهائية فى المرضى الذين يستعملونها لكنها قد تسبب ارتفاع بضغط الدم بنسبة صغيرة جدا. وتعتبر بعض مضادات الذهان أكثر تأثيرا على ضغط الدم عن البعض الآخر لكن إختلاف الإستعداد الشخصى يعتبر بلا شك أمرا هاما جدا.
وقد أظهرت دراسات receptor binding studies أن كلوزابين وريسبيردون وأولانزابين لديهم أعلى إنجذاب highest affinity لمستقبلات الفا 2 الأدرينية α2 adrenergic receptors ولذلك يمكن توقع حدوث ارتفاع ضغط الدم بنسبة أكبر مع هذه الأدوية. وتوضح معظم تقارير الحالات أن كلوزابين يسبب ارتفاع ضغط الدم, مع وجود بعض الحالات الواضحة لمرضى كان ضغط الدم لديهم طبيعى قبل استعمال كلوزابين, وحدث ارتفاع حاد فى ضغط الدم خلال استعمال كلوزابين ثم عاد إلى المستوى الطبيعى بعد إيقاف استعمال كلوزابين. كما أفادت التقارير فى بعض الحالات أن ضغط الدم ارتفع مرة أخرى عند إعادة محاولة استعمال كلوزابين ولاحظ الباحثون ارتفاع نسبة كاتيكولامين catecholamines بالبلازما. وهناك تقرير حالة واحد تضمن أيضا كلا من اريبيبرازول, وسولبرايد, وريسبردون, وكوتيابين, وزيبراسيدون.
وتوضح المعلومات المتاحة من خلال CSM yellow card system أن كلوزابين هو أكثر دواء من أدوية مضادات الذهان يرتبط بحدوث ارتفاع ضغط الدم. وهناك عدد قليل من التقارير عن اريبيبرازول, وأولانزابين, وكوتيابين, وريسبيردون.
ولايوجد أى دواء من مضادات الذهان يمنع استعماله فى ارتفاع ضغط الدم الأساسى essential hypertension , لكن المتابعة الصارمة مطلوبة عند استعمال كلوزابين.وربما تؤدى إضافة مضادات الإكتئاب (مثبطات استرجاع السيرتونين الإنتقائية SSRI ) إلى الخطة العلاجية إلى زيادة نسبة حدوث ارتفاع ضغط الدم, ومن المحتمل أن يكون هذا التأثير عن طريق منع عمليات الأيض أو التكسير الخاصة بمضادات الذهان metabolism of antipsychotic . كما أنه من المحتمل (نظريا) أن التأثير المضاد على مستقبلات الفا 2 α2 anatagonism , ربما يكون سببا ولو جزئيا على الأقل فى زيادة ضربات القلب والدوار المرتبط باستعمال كلوزابين clozapine induced tachycardia and nausea .

 

زيادة الوزن المرتبط باستعمال مضادات الذهان
Antipsychotic-induced weight gain  

من المعلوم منذ فترة طويلة أن مضادات الذهان تعتبر من عوامل/وسائل زيادة الوزن weight-inducing agent . والأليات المقترحة تشمل: التاثير المضاد على مستقبلات 5HT2C antagonism , التأثير المضاد على مستقبلات H1 antagonism , وزيادة افراز هرمون البرولاكتين Hyperprolactinemia , وزيادة نسبة لبتين leptin بالدم (مما يؤدى إلى إزالة التحسس تجاه لبتن leptin desensitization ). وليس هناك دليل على أن الدواء له تأثير مباشر على عملية الأيض؛ حيث تبدو زيادة الوزن ناتجة عن زيادة المقدار المأخوذ من الطعام food intake و -فى بعض الحالات – نقص الطاقة المستهلكة. ويبدو إحتمال حدوث زيادة الوزن مرتبطا بالإستجابة الإكلينيكية وربما يكون له أيضا أساس وراثى genetic basis .
وقد ارتبط استعمال جميع مضادات الذهان بحدوث زيادة الوزن. بالرغم من أن متوسط الوزن الزائد او المكتسب يختلف بشكل جوهرى بين هذه الأدوية. ومع كل مضادات الذهان, بعض المرضى لايحدث لهم زيادة فى الوزن. إن تقييم الخطورة او النسبة المحتملة لحدوث زيادة الوزن يعتبر أمرا صعبا بسبب قلة جودة المعلومات المتاحة, والندرة النسبية للمعلومات طويلة المدى.  الجدول التالى يوضح الخطورة المحتملة التقريبية لحدوث زيادة الوزن ومتوسط هذه الزيادة.
انظر الفصل القادم والذى يبين الإختيارات المقترحة لعلاج زيادة الوزن المتعلقة بإستعمال مضادات الذهان.

مضادات الذهان المرتبطة بنسبة أو احتمال عالى high risk لحدوث زيادة الوزن:
كلوزابين – أولانزابين

مضادات الذهان المرتبطة بنسبة أو احتمال متوسط moderate risk لحدوث زيادة الوزن:
كلوروبرومازين – ايلوبيريدون – كوتيابين – ريسبردون – زوتبين.      

مضادات الذهان المرتبطة بنسبة أو احتمال منخفض low risk لحدوث زيادة الوزن:  
اميسولبرايد – اسينابين – اريبيبرازول – بايفيبرونوكس – هالوبيريدول – سولبرايد – ترايفلواوبرازين – زيبراسيدون.  

 

علاج زيادة الوزن المرتبطة باستعمال مضادات الذهان
Treatment of drug-induced weight gain

يعتبر زيادة الوزن أثر جانبى هام لكل مضادات الذهان تقريبا ويصاحبه نتائج وعواقب واضحة تتعلق بـصورة الذات/النفس self-image , والحالة المرضية والخطورة الحياتية. ولذلك فإن الوقاية والعلاج يعتبر مسألة إكلينيكية ملحة.    

عند بدء المرضى فى العلاج بمضادات الذهان أو تغيير الجرعات, يجب – كحد أدنى مطلق أو ثابت – أن يتم وزنهم وتسجيل الوزن بشكل واضح. مع تقييم منسب كتلة الجسم body mass index ومحيط الخصر waist circumference بشكل مثالى وتحديدها قبل البدء فى العلاج Baseline , وبعد ذلك كل 6 أشهر على الأقل. ويقترح متابعة الوزن إسبوعيا فى بداية العلاج ولمدة 3 اشهر على الأقل. وهناك دليل أن عدد قليل جدا من المرضى لديهم متابعة ملائمة للوزن قريبة فى أى مكان. وبوضوح, فإن متابعة مؤشرات الوزن weight parameters ضرورى لتقييم أهمية التدابير والإجراءات الوقائية والعلاجية.

ومعظم الدراسات وثيقة الصلة بالموضوع تتعلق بمحاولات عكس أو إبطال زيادة الوزن المتعلق باستعمال مضادات الذهان. وهناك معلومات قليلة نسبيا توضح أن التدخل المبكر قد يمنع زيادة الوزن بالرغم من أن هذا يبدو a more sensible approach .

عند حدوث زيادة الوزن, فإن الإختيارات الأولية للعلاج تشمل تغيير الدواء أو بدء العلاج السلوكى (أو كلاهما). إن تغيير الدواء عادة يسبب خطورة حدوث الإنتكاسة, لكن هناك دعم قوى واضح للتغيير  إلى اريبيبرازول أو زيبراسيدون كطريقة لعكس أو إبطال زيادة الوزن. ومن المحتمل أن يكون من المفيد التغيير إلى دواء آخر له ميل ضعيف لزيادة الوزن. وهناك إختيار علاجى آخر وهو إضافة اريبيبرازول للعلاج الحالى فقد تمت ملاحظة حدوث نقص فى الوزن عند إضافة اريبيبرازول إلى كلوزابين.   

وهناك مجموعة متنوعة من الطرق السلوكية تم اقتراحها وتنفيذها وأظهرت نتائج جيدة بشكل واضح ومقبول. وهذه الطرق تشمل: تقييد تناول السعرات الحرارية calorie restriction , نظام غذائى قليل السكريات low-glycemic index diet , مراقبة الوزن weight watcher , البرامج الغذائية/الرياضية diet/exercise programs . ويجب الوضع فى الإعتبار إستعمال الطرق الدوائية فقط عند فشل الطرق السلوكية أو التغيير لدواء آخر أو حين تظهر السمنة بشكل واضح حيث تظهر خطورة جسدية فورية أو عاجلة على المريض. ويحدد الجدول التالى بعض الإختيارات العلاجية.

العلاج الدوائى لزيادة الوزن المتعلق باستعمال مضادات الذهان

  • أمانتادين (100-300 مجم يوميا)

 

  • بيوبروبيون (أمفيبوتامون)
  • فلوكستين (ومضادات الإكتئاب مثبطات استرجاع السيروتونين الإنتقائية SSRIs الأخرى)

 

  • مضادات هـ 2 (H2 antagonists ) "مثل: نيزاتيدين 300 مجم يوميا أو فاموتيدين 40 مجم يوميا)
  • ميتفورمين (500 مجم ثلاث جرعات يوميا t.d.s )

 

  • ميثيل سليلوز (1500 مجم ac )
  • أورليستات (120 مجم ثلاث جرعات يوميا t.d.s "  ac/pc ")

 

  • فينيل بروبانولامين
  • ريبوكستين (4 مجم يوميا)

 

  • ريمونابانت
  • سيبوترامين (10-15 مجم يوميا)

 

  • توبيراميت (حد أقصى 300 مجم يوميا)
  • زونيساميد (400 – 600 مجم يوميا)

 

إطالة QT (فى رسم القلب) المرتبط باستعمال مضادات الذهان
مقدمة
يرتبط إستعمال العديد من الأدوية النفسية Psychotropic drugs بحدوث تغيرات فى رسم القلب ECG , ومن المحتمل أن بعض هذه الأدوية تسبب اضطراب نظم ضربات القلب البطينية Ventricular arrhythmia خطير, وكذلك التوقف المفاجئ لعضلة القلب الذى قد يؤدى إلى الوفاة. وبشكل أكثر تحديدا, فإن مضادات الذهان تقوم بإغلاق قنوات البوتاسيوم فى خلايا القلب ويرتبط إستعمالها بحدوث إطالة QT interval (فى رسم القلب), وهو أحد عوامل حدوث اضطراب نظم ضربات القلب البطينية ventricular arrhythmia torsade de pointes  والتى تكون أحيانا خطيرة وقد تؤدى إلى الوفاة. وتوضح بعض الدراسات case-controlled studies أن إستعمال معظم مضادات الذهان يرتبط بزيادة معدل الوفاة المتعلق بالتوقف المفاجئ للقلب sudden cardiac death . ومن المحتمل أن تكون هذه الخطورة بسبب تأثير الجهد المحدث لإضطرابات نظم ضربات القلب arrythmogenic potential لمضادات الذهان. ويرتبط إجمالى نسبة الخطورة بالجرعة المستخدمة من مضادات الذهان وهو فعليا – بالرغم من إنخفاض النسبة – اكثر خطورة من ندرة المحببات المميتة fatal agranulocytosis المرتبطة باستعمال كلوزابين. وتعتبر مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات tricyclic antidepressant مضادة لقنوات الصوديوم Na channel antagonists وتسبب إطالة وقت QRS interval and QT interval (فى رسم القلب) وهذا التأثير يظهر بشكل واضح فقط بعد إستعمال جرعات زائدة overdose .         

إن متابعة رسم القلب ECG خاصة فيما يتعلق بالتغيرات الناتجة عن إستعمال مضادات الذهان فى منشئات الصحة النفسية تعتبر عملية صعبة بسبب العديد من العوامل. على سبيل المثال, ربما يكون لدى الأطباء النفسيين خبرة محدودة فى قراءة وتفسير رسم القلب ECG interpretation . (أجهزة رسم القلب ذاتية القراءة بالكمبيوتر self reading computerized ECG devices  متوفرة وهى تساعد إلى حد ما على تعويض هذا النقص فى الخبرة). بالإضافة إلى هذا, فإن أجهزة رسم القلب ربما تكون غير متاحة فى كل الأماكن الإكلينيكية أو العلاجية بنفس الصورة المتاحة بها فى المستشفيات العامة. وكذلك, فإن الوقت المطلوب لإتخاذ قرار عمل رسم القلب ربما يكون غير متاح فى العديد من الأماكن (مثل العيادات الخارجية) والظروف المادية القاهرة للمريض أو عدم التوضيح الكامل لأهمية هذا الخطر من الطبيب للمريض أو أهله وأخيرا, فإن إتخاذ قرار عمل رسم القلب ربما يكون صعبا فى المرضى غير المتعاونين جسديا والذين يعانون من اضطرابات حادة.

إن متابعة رسم القلب ECG يعتبر أمرا ضروريا لكل المرضى الذين يستعملون مضادات الذهان, ويجب أن يتم تقييم وقت QTc interval (فى رسم القلب) عند دخول المريض إلى الوحدات الداخلية بالمستشفى (لاحظ أن هذا هو المحدد فى الخطوط الإرشادية العامة للفصام - نايس NICE schizophrenia guidelines ) وعند خروجه ثم سنويا بعد ذلك.

إطالة QT (فى رسم القلب)

  • إن تحديد ومعرفة وقت QT interval (فى رسم القلب) "عادة يشار إليها بـ QTc QT corrected for heart rate المعدلة حسب معدل ضربات القلب"  أمر نافع وهام وهو مؤشر لزيادة خطورة حدوث إضطراب نظم دقات القلب البطينية imprecise indicator of risk of torsade de points  وزيادة معدلات الوفاة الناتجة عن المضاعفا القلبية cardiac mortality . وتعطى عوامل وطرق التصحيح أو التعديل المختلفة نتائج تختلف بشكل واضح.
  • هناك بعض الخلاف أو الجدل حول الطبيعة الدقيقة للإرتباط بين QTc (فى رسم القلب) وخطورة حدوث اضطراب نظم ضربات القلب arrthymia , هناك دليل محدود جدا يوضح أن الخطورة ترتبط فى الأساس بمدى الإطالة الحادثة بالنسبة للحدود الطبيعية (440 مللى ثانية فى الرجال, و470 مللى ثانية فى النساء), بالرغم من وجود توقعات معروفة جيدا والتى تبدو كإثبات لبطلان هذه النظرية.  وبالرغم من هذه الشكوك, فإن تحديد QTc (فى رسم القلب) يبقى معيارا مهما فى توقع نسبة خطورة حدوث اضطراب نظم ضربات القلب arrthymia و توقف القلب المفاجئ الذى يؤدى إلى الوفاة.
  • إن قياس وتقييم QTc (فى رسم القلب) يزداد صعوبة بسبب:
    • صعوبة تحديد نهاية T wave (فى رسم القلب), خاصة عند وجود U wave (وهذا ينطبق على أجهزة رسم القلب اليدوية manual و القراءة الذاتية self-reading ).
    • الإختلاف الفسيولوجى الطبيعى فى زمن QTc interval : QT تختلف مع الجنس, التوقيت من اليوم, تناول الطعام, تناول الكحوليات, الدورة الشهرية, نوع ECG lead ... إلى آخره.
    • الإختلاف فى مدى أو امتداد الإطالة المتعلقة باستخدام الدواء بسبب حدوث تغيرات فى مستوى الدواء بالبلازما. فإن إطالة QTc تكون أكثر وضوحا عند وصول مستوى الدواء بالبلازما لذروته أو أعلى مستوياته وتكون أقل وضوحا عند إنخفاض مستوى الدواء بالبلازما.  

التغيرات الأخرى فى رسم القلب

ربما تسبب مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات والأنواع الأخرى من مضادات الإكتئاب إطالة زمن QRS interval , خاصة مع الجرعة المفرطة أو الزائدة. وتشمل التغييرات الأخرى المتعلقة بمضادات الذهان والتى بينتها التقارير: رجفان أذينى atrial fibrillation , موجات بى عملاقة giant p waves , تغيرات فى موجات تى  T wave changes و إحصار القلب (سكتة قلبية) heart block .  

تحديد مقدار الخطورة Quantifying risk

لقد تم تقسيم الأدوية هنا حسب البيانات المتاحة عن تأثيرهم على زمن QTc interval (كما تم حسابه بواسطة Bazett's correction formula ). الأدوية التى "ليس لها تأثير" هى تلك الأدوية التى لايوجد أى تقارير متاحة عن حدوث إطالة QTc  عند إستعمالها سواء تم استعمالها بالجرعات العلاجية أو بالجرعات المفرطة أو الزائدة. والأدوية " ضعيفة التأثير" هى تلك الأدوية التى تفيد التقارير حدوث إطالة QTc عند إستعمالها بجرعات مفرطة أو زائدة فقط أو يحدث فقط زيادة عادية صغيرة (<10 مللى ثانية) عند إستعمالها بجرعات علاجية. والأدوية "متوسطة التأثير" هى تلك الأدوية التى تسبب إطالة QTs بوقت > 10 مللى ثانية عن المتوسط عند إستعمالها بجرعات علاجية عادية أو إذا كان رسم القلب مطلوب بصورة رسمية فى بعض الظروف أو الأحوال. أما الأدوية "عالية التأثير" فهى التى يٌلاحظ معها حدوث إطالة واسعة لـ QTc (عادة > 20 مللى ثانية مع الجرعات العلاجية العادية) أو عندما تكون متابعة رسم القلب أمر  إلزامى أو إجبارى فى صحيفة البيانات الخاصة بالمصنع. 

يجب ملاحظة أن التأثير على QTc ربما لا يـؤدى equate بالضرورة مباشرة إلى خطر حدوث إضطراب نظم دقات القلب البطينية torsade de pointes أو الموت المفاجئ, بالرغم من إفتراض هذا غالبا. ويجب أيضا ملاحظة أن هذا التقسيم وبشكل محتوم يصعب إجتنابه هو تقريبى فى تقييم المشكلات المتعلقة بمتابعة وقياس QTc .    

جدول – تأثير مضادات الذهان على QTc (فى رسم القلب)

الأدوية التى "ليس لها تأثير" على QTc (فى رسم القلب)
أريبيبرازول – باليبيريدون (مع ملاحظة التحذير المذكور فى SPC ) – مضادات الإكتئاب مثبطات إسترجاع السيروتونين الإنتقائية SSRIs – ريبوكستين – نيفازودون – ميرتازبين – مضادات الإكتئاب مثبطات/مضادات اكسيداز احادي الامين MAOIs – كاربامازبين – جابابنتين – لاموتريجين – فالبرويت – بنزوديازبين.

الأدوية "ضعيفة التأثير" على QTc (فى رسم القلب)
أميسولبرايد – كلوزابين – فلوبنتيكسول – فلوفينازين – بيرفينازين – بروكلوربينازين – أولانزابين – ريسبيردون – سولبرايد – بوبروبيون – سيتالوبرام – موكلوبيميد – فينلافاكسين – ترازودون – ليثيوم. 

الأدوية "متوسطة التأثير" على QTc (فى رسم القلب)
كلوربرومازين – ايلوبيردون – ميلبيرون – كوتيابين – زيبراسيدون – زوتيبين – مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات TCAs

الأدوية "عالية التأثير" على QTc (فى رسم القلب)
أى مضاد ذهان يعطى بالوريد – هالوبيريدول – ميثادون – بيموزيد – سيرتيندول. أى دواء أو توليفة من الأدوية المستعملة بجرعات أكبر من الحد الأقصى المسموح به.  

الأدوية "غير معلومة التأثير" على QTc (فى رسم القلب)
لوكسابين – بيبوثيازين – ترايفلواوبرازين – زوكلوبثيكسول – الأدوية مضادات الكولين (بروسيكليدين – بنزهيكسول – إلى آخره).

 

عوامل الخطورة الأخرى other risk factors
يرتبط عدد من العوامل الفسيولوجية/المرضية pathological بزيادة نسبة حدوث تغيرات بـ QT (فى رسم القلب) وكذلك حدوث اضطراب نظم ضربات القلب arrhythmia (جدول 1) وكذلك العديد من الأدوية غير النفسية تؤدى إلى حدوث إطالة QT (جدول 2).

جدول 1 : العوامل الفسيولوجية التى تؤدى إلى زيادة احتمال حدوث إطالة QTc و إضطراب نظم ضربات القلب arrhythmia :

وظائف القلب:
متلازمة إطالة QT (Long QT syndrome) , قلة معدل ضربات القلب bradycardia , داء القلب الإقفارى Ischaemic heart disease , إلتهاب عضلة القلب myocarditis , الذبحة الصدرية/الجلطة القلبية myocardial infarction , تضخم عضلة البطين الأيسر يالقلب left ventricular hypertrophy .

العملية الأيضية:
إنخفاض البوتاسيوم بالدم Hypokalemia , إنخفاض الماغنسيوم بالدم Hypomagnesemia , إنخفاض الكالسيوم بالدم Hypocalcemia .

أخرى:
الإجهاد الفيزيائى/الجسدى الشديد Extreme physical exertion , الضغوط و الصدمات stress or shock , القهم (فقدان الشهية) العصابى anorexia nervosa , أقصى طرفى العمر – الأطفال و كبار السن ربما يكون لديهم قابلية أكبر لحدوث تغيرات بـ QT , والإناث.  

ملاحظة: يتم ملاحظة حدوث إطالة QT  المتعلقة بحدوث نقص البوتاسيوم بالدم Hypokalemia بشكل أكثر شيوعا فى حالات الدخول الذهانية الحادة. وكذلك يجب إدراك أن هناك عدد من العوامل الوراثية genetic والجسدية ربما لا يتم إكتشافها فى الفحص الروتينى ولكن من المحتمل أن تجعل المرضى أكثر إستعدادا وقابلية لحدوث اضطراب نظم ضربات القلب  arrhythmia .   

جدول 2: الأدوية غير النفسية المرتبطة بحدوث إطالة QT :

المضادات الحيوية:
إريثروميسن – كلاريثروميسن – امبيسللن – كو-ترايميكثازول – بنتاميدين (بعض كوينولونز 4 تؤثر على QTc – انظر إلى النشرة الخاصة بالمصنع) 

مضادات الملاريا:
كلوروكوين – ميفلوكوين – كيونين.

الأدوية المضادة لإضطراب نظم ضربات القلب  antiarrhythmia :
كوينيدين – ديسوبراميد – بوكايناميد – سوتالول – أميودارون – بريتليم.

أخرى:
أمانتادين – سيكلوسبورن – دايفنهيدرامين – هيدروكسيزين – نيكارديبين – تاموكسيفين.

متابعة رسم القلب
قياس QTc فى كل المرضى الذين يستعملون مضادات الذهان:

  • عند الحجز فى المستشفى.
  • قبل الخروج من المستشفى ثم متابعة سنوية.

الخطوات أو الإجراءات التى يجب إتخاذها:

  • QTc < 440 مللى ثانية (الرجال) أو < 470 مللى ثانية (السيدات) :

ليس هناك خطوات يجب إتخاذها إلا فى حالات التغيرات غير الطبيعية فى شكل T-wave , يوضع فى الإعتبار التحويل إلى أخصائى أمراض القلب عند وجود أى شك.

  • QTc > 440 مللى ثانية (الرجال) أو > 470 مللى ثانية (السيدات) لكن < 500 مللى ثانية:

يوضع فى الإعتبار تقليل الجرعة أو التغيير إلى دواء له تأثير أقل أو أضعف, إعادة رسم القلب ويوضع فى الإعتبار تحويل المريض إلى أخصائى أمراض القلب.

  • QTc > 500 مللى ثانية:

يتم إيقاف الدواء المحتمل أن يكون السبب قى هذا التغير مع التغيير إلى دواء له تأثير أقل أو أضعف, تحويل المريض فى الحال إلى أخصائى أمراض القلب.

  • التغيرات غير الطبيعية فى شكل T-wave

مراجعة الخطة العلاجية كلها. يوضع فى الإعتبار تقليل الجرعة أو التغيير إلى دواء له تأثير أقل أو أضعف, تحويل المريض فى الحال إلى أخصائى أمراض القلب.

منع العملية الأيضية metabolic inhibition
(آثار قلة تكسير الدواء فى القناة الهضمية وبالتالى زيادة نسبة الدواء بالدم)

يعتمد تأثير الدواء على زمن QTc interval عادة على مستوى الدواء بالبلازما. ولذلك فإن التفاعلات الدوائية مهمة جدا خاصة عندم يؤدى منع العملية الأيضية إلى زيادة مستوى الدواء – الذى يؤثر على QTc – بالبلازما. إن الأدوية التى تمنع العملية الأيضية والتى تستعمل بشكل شائع تشمل: فلوفوكسامين, فلوكستين, باروكستين, و فالبرويت.

عوامل الخطورة الأخرى على الجهاز الدورى والقلب other cardiovascular risk factors
إن احتمال حدوث اضطراب نظم ضربات القلب arrhythmia والتوقف المفاجئ لعضلة القلب الذى قد يؤدى إلى الوفاة والمرتبطان باستعمال مضادات الذهان هو أمر مهم جدا ولابد من وضعه فى الإعتبار. وعلى الرغم من أهمية أمراض الجهاز الدورى والقلب, فإن بعض عوامل الخطورة الأخرى مثل التدخين, السمنة والبدانة, نقص/ضعف تحمل الجلوكوز impaired glucose tolerance تسبب زيادة فى نسب حدوث المضاعفات المرضية ونسب الوفاة أكبر كثيرا من هذه النتائج غير المؤكدة التى يسببها حدوث تغيرات فى QT . راجع الفصول المتعلقة بمناقشة هذه المشكلات.    

 

ملخص

  • فى غياب الإحصائيات والبيانات النهائية أو الحاسمة, فإنه يفترض إرتباط كل مضادات الذهان بحدوث توقف مفاجئ بالقلب والذى يؤدى إلى الوفاة.
  • يجب وصف أقل الجرعات العلاجية الممكنة مع تجنب إستخدام العديد من الأدوية فى نفس والوقت وكذلك تجنب التفاعلات الأيضية.
  • يتم عمل رسم القلب عند حجز المريض بالمستشفى, وقبل خروجه, ثم فحص دورى سنوى.

 

 

مضادات الذهان ومرض السكرى و نقص/ضعف تحمل الجلوكوز:
Antipsychotics, diabetes and impaired glucose tolerance :

الفصام:
يبدو الفصام مرتبطا بمعدلات عالية نسبيا من مقاومة الإنسولين Insulin resistence ومرض السكرى – وهى ملاحظة تسبق إكتشاف مضادات الذهان المؤثرة. 

مضادات الذهان:
هناك العديد من البيانات التى تربط بين مرض السكرى وإستعمال مضادات الذهان, لكنها غير كاملة. فإن المشكلة الرئيسية تكمن فى أن الدراسات المتعلقة بمعدلات الحدوث والإنتشار للمرض تتولى القيام بفحص شامل او متماثل لمرض السكرى. وكلاهما لايحتمل أن يكون صحيحا. والعديد من الدراسين لايضع فى الإعتبار عوامل الخطورة الأخرى التى تؤدى إلى حدوث مرض السكرى. ولذلك نجد فروق صغيرة بين الأدوية تجعل من الصعب إثبات تأثير هذه الأدوية بالدليل بل ربما تكون فى النهاية غير مهمة فى كل الحالات؛ فتكون النتيجة النهائية وجود زيادة محتملة لحدوث مرض السكرى فى كل مرضى الفصام الذين يستعملون أى نوع من مضادات الذهان.  
إن آليات حدوث مرض السكرى المتعلق باستعمال مضادات الذهان تبقى غير واضحة, لكنها ريما تشمل: التأثير المضاد على مستقبلات 5HT2A/5HT2C , زيادة الدهون أو الشحميات, زيادة الوزن, ومقاومة ليبتين leptin resistence .   

الجيل الأول من مضادات الذهان:
إن مشتقات فينوثيازين قد إرتبطت طويلا بحدوث نقص/ضعف تحمل الجلوكوز impaired glucose tolerance ومرض السكرى. وقد أوضحت الدلائل زيادة معدلات انتشار مرض السكرى بعد البدء فى استعمال مضادات الذهان التقليدية وإنتشار إستعمالها. ويبدو معدل انتشار نقص/ضعف تحمل الجلوكوز  impaired glucose toleranceأكبر عند إستعمال فينوثيازين aliphatic phenothiazines منه عند استعمال فلوفينازين أو هالوبيريدول. وكذلك ظهر فرط الجلوكوز hyperglycemia مع أدوية تقليدية أخرى مثل لوكسابين, وهناك بيانات أخرى تؤكد إرتباطه باستعمال هالوبيريدول. وهناك دراسات توضح عدم وجود اختلاف بين مضادات الذهان من الجيل الأول أو الجيل الثانى من حيث ميلهم لإحداث مرض السكرى, بينما تبين دراسات أخرى وجود زيادة متواضعة – لكنها هامة وواضحة إحصائيا – فى نسبة حدوث مرض السكرى عند إستعمال الجيل الثانى من مضادات الذهان.     

 

الجيل الثانى من مضادات الذهان:
كلوزابين:
لقد إرتبط إستعمال كلوزابين بشكل قوى بظهور زيادة سكر الدم hyperglycaemia , و نقص/ضعف تحمل الجلوكوز impaired glucose tolerance و حماض كيتونى سكرى (غيبوبة سكر)diabetic ketoacidosis . وتبدو نسبة حدوث مرض السكرى أكبر مع كلوزابين عنها مع الأدوية الأخرى من الجيل الثانى لمضادات الذهان ومضادات الذهان التقليدية, خاصة فى المرضى الأحدث فى السن بالرغم من أن هذا ليس أمرا ثابت الحدوث. 
وقد تصل نسبة حدوث مرض السكرى إلى ثلث المرضى بعد 5 سنوات من العلاج. وهناك العديد من حالات مرض السكرى تمت ملاحظتها فى أول 6 شهور من العلاج وبعضها ظهر خلال الشهر الأول, وبعضها ظهر بعد مرور العديد من السنوات. وأيضا أشارت بعض التقارير إلى حدوث الوفاة نتيجة لحدوث حماض كيتونى سكرى (غيبوبة سكر) diabetic ketoacidosis . إن مرض السكرى المرتبط بإستعمال كلوزابين لايتعلق بالضرورة بالسمنة أو وجود تاريخ عائلى للإصابة بمرض السكرى.
ويبدو أن كلوزابين يؤدى إلى زيادة مستوى الإنسولين بالبلازما فى نمط مرتبط بمستوى كلوزابين بالبلازما, وقد أظهرت التجارب أن لديه احتمالا وقابلية اكثر من مضادات الذهان التقليدية لزيادة مستوى الجلوكوز والإنسولين بالبلازما بعد جرعة من الجلوكوز بطريق الفم following oral glucose challenge . وربما تمر معظم حالات مرض السكرى المرتبط باستعمال كلوزابين دون ملاحظتها. ولذلك فإنه من الضرورى الفحص الدورى للكشف عن مرض السكرى وهو يبين معدل الإنتشار المرتفع لمرض السكرى فى المرضى الذين يعالجون بـ كلوزابين.      

أولانزابين:
بصورة مماثلة لـ كلوزابين, يرتبط إستعمال أولانزابين بظهور نقص/ضعف تحمل الجلوكوز impaired glucose tolerance و مرض السكرى و حماض كيتونى سكرى (غيبوبة سكر) diabetic ketoacidosis . ويبدو أن كلوزابين وأولانزابين يسببان بشكل مباشر بحدوث مقاومة للإنسولين. وقد ظهرت نسبة إحتمال حدوث مرض السكرى مع أولانزابين أكبر منها مع الجيل الأول من مضادات الذهان وخاصة فى المرضى الأحدث سناً. إن الإطار الزمنى لظهور مرض السكرى لم يتم تحديده لكن نقص/ضعف تحمل الجلوكوز impaired glucose tolerance يبدو حدوثه حتى مع غياب السمنة أو التاريخ العائلى للإصابة بمرض السكرى. وعلى الأرجح فإن أولانزابين أكثر ميلا لإحداث مرض السكرى عن ريسبيردون. كما يرتبط أولانزابين بنسبة من الإنسولين والجلوكوز بالبلازما أعلى منها مع مضادات الذهان التقليدية (بعد إعطاء جرعة من الجلوكوز بطريق الفم).     

 

ريسبيردون:
لقد ارتبط استعمال ريسبيردون – وخاصة فى تقارير الحالات – بحدوث نقص/ضعف تحمل الجلوكوز  impaired glucose tolerance و مرض السكرى و حماض كيتونى سكرى (غيبوبة سكر) diabetic ketoacidosis . ويظهر عدد هذه التقارير لهذا التأثير الجانبى أقل منها مع كلوزابين وأولانزابين. وهناك دراسة واحدة على الأقل توضح أن التغير فى مستوى الجلوكوز الصائم بالدم  تظهر أقل شيوعا –وبشكل واضح- مع ريسبيردون عنها مع أولانزابين. لكن هناك دراسات أخرى تبين عدم وجود إختلاف بينهما.
ولايبدو استعمال ريسبيردون أكثر احتمالا لظهور مرض السكرى بالمقارنة بمضادات الذهان التقليدية بالرغم من ارتفاع الإحتمال مع المرضى أقل من 40 سنة. ولكن بالرغم من هذا تمت ملاحظة أن ريسبيردون يؤثر بشكل عكسى على مستوى الجلوكوز الصائم ومستوى الجلوكوز باللازما (بعد إعطاء جرعة من الجلوكوز) مقارنة بالمستويات المسجلة فى المتطوعين المتمتعين بالصحة الجيدة (لكنه لم يقارن بالمرضى الذين يستعملون مضادات الذهان التقليدية).

كوتيابين:
بصورة مماثلة لـ ريسبيردون, يرتبط إستعمال كوتيابين بظهور حالات جديدة من مرض السكرى و حماض كيتونى (غيبوبة سكر) ketoacidosis . وأيضا يظهر عدد هذه التقارير أقل كثيرا منها مع أولانزابين أو كلوزابين. ويبدو كوتيابين أكثر إحتمالا لإحداث مرض السكرى من مضادات الذهان التقليدية. وهاك دراستان تظهران تأثير متساوى لكل من كوتيابين وأولانزابين فى معدل حدوث مرض السكرى. وبصورة يتعذر تفسيرها, ربما يؤدى كوتيابين إلى تحسن نسبة مرض السكرى المرتبط باستعمال كلوزابين عند استعماله فى توليفة مع كلوزابين.

الأدوية الأخرى من الجيل الثانى من مضادات الذهان:
تبين أن سولبرايد لايسبب إرتفاعا فى مستوى الجلوكوز بالبلازما, ولايبدو مرتبطا بحدوث مرض السكرى. وتوضح البيانات المتاحة عن أريبيبرازول وزيبراسيدون أن كلاهما لا يغير استتباب/ثبات الجلوكوز بالجسم glucose homeastasis . بل إن أريبيبرازول ربما يعكس ويصحح مرض السكرى الناتج عن استعمال الأدوية الأخرى (بالرغم من أن هناك تقارير تفيد حدوث حماض كيتونى (غيبوبة سكر) ketoacidosis عند إستعمال أريبيبرازول). وقد تم اقتراح هذه الأدوية الثلاثة – مع اليقظة والحذر- فى المرضى الذين لديهم تاريخ مرضى أو قابلية للإصابة بمرض السكرى أو كبدائل لمضادات الذهان الأخرى التى تؤدى إلى ظهور مرض السكرى.  

توقع مرض السكرى المرتبط باستعمال مضادات الذهان:
إن إحتمال حدوث مرض السكرى يزداد بنطاق واسع جدا فى المرضى الأحدث سناً عنه فى كبار السن (وربما لاتظهر مضادات الذهان معهم أى زيادة فى إحتمال ظهور مرض السكرى). ويبدو مرضى النوبة الأولى بشكل واضح أكثر ميلا لحدوث مرض السكرى عند إعطائهم أنواع مختلفة من مضادات الذهان. وخلال العملية العلاجية, فإن حدوث زيادة فى الوزن وارتفاع فى مستوى الشحميات/الدهون بالبلازما يبدو مؤشرا للتنبؤ بحدوث مرض السكرى.  

المتابعة:
إن مرض السكرى مشكلة تزداد يوما بعد يوم ولديه إرتباط قوى بالسمنة أو البدانة, و (زيادة) العمر, و (إنخفاض) المستوى التعليمى, وكذلك بمجموعات عرقية محددة. إن مرض السكرى يؤدى بشكل ملحوظ إلى زيادة معدل الوفاة نتيجة لأمراض القلب والجهاز الدورى, وبنطاق واسع كنتيجة لحدوث تصلب الشرايين. وبطريقة مماثلة, يؤدى إستعمال مضادات الذهان إلى زيادة معدل الوفاة نتيجة أمراض القلب والجهاز الدورى. ولذلك يعد من الضرورى التدخل لتقليل مستوى الجلوكوز بالبلازما وتقليل عوامل زيادة الخطورة الأخرى (السمنة, ارتفاع نسبة الكوليسترول بالدم).
ولايوجد إجماع واضح على المتابعة العملية لمرض السكرى فى المرضى الذين يستعملون مضادات الذهان. Given the known parlous state of testing for diabetes in UK and elsewhere, arguments over precisely which tests are done and when seem redundant . وهناك إحتياج غامر وقوى لتحسين المتابعة بأى وسيلةو ولذلك فإن فهناك دعم لإستعمال أى إختبار لمرض السكرى – بما فى ذلك مستوى الجلوكوز بالبول و مستوى السكر العشوائى بالدم. وبالرغم من هذا, فإن المتابعة المثالية تتضمن عمل إختبار oral glucose tolerance test (OGTT) لأنه أكثر الطرق حساسيةً للكشف عن مرض السكرى. أما إختبار مستوى الجلوكوز الصائم بالدم (FBG) فإنه أقل حساسيةً, لكنه من الإختبارات التى ينصح بإستعمالها. وتعتبر إختبارات الدم الصائم أمرا صعبا فى حالات المرض الحاد عند المرضى المشوشين disorganized , ولذلك فإن قياس مستوى الجلوكوز العشوائى بالدم المرتبط بـ Glycosylated haemoglobin (HbA1C)   ربما يستعمل أيضا (فيكون الصيام غير مطلوب). ويجب تحديد مرات المتابعة بناء على عوامل جسدية (مثل زيادة الوزن) وعوامل الخطورة المعروفة (مثل التاريج العائلى لحدوث مرض السكرى, والتغيرات غير الطبيعية فى مستوى الدهون بالدم). والحد الأدنى المطلق للمتابعة هو مرة سنويا لكل المرضى.             

التوصيات الخاصة بالمتابعة:

عند البدء فى العلاج Baseline :
المتابعة المثالية: OGTT , أو مستوى الجلوكوز الصائم بالبلازما  FPG
الحد الأدنى من المتابعة: مستوى الجلوكوز بالبول (UG) – مستوى الجلوكوز العشوائى بالبلازما (RPG ).

مع إستمرار العلاج:
المتابعة المثالية:

  • مع كل الأدوية؛  OGTT , أو مستوى الجلوكوز الصائم بالبلازما  FPG كل 12 شهر.
  • مع كلوزابين, و أولانزابين أو عند وجود أى عوامل خطورة:  OGTT , أو مستوى الجلوكوز الصائم بالبلازما  FPGبعد شهر واحد, ثم كل 4-6 شهور.

الحد الأدنى من المتابعة: مستوى الجلوكوز بالبول (UG) – مستوى الجلوكوز العشوائى بالبلازما (RPG ) كل 12 شهر.

مضادات الذهان و خلل/اضطراب الشحميات أو الدهون بالدم 
Antipsychotics and dyslipidaemia
تعتبر المعدلات المرضية ومعدلات الوفاة الناتجة عن أمراض القلب والجهاز الدورى أكبر فى مرضى الفصام عنها فى باقى أفراد المجتمع. إن خلل الشحميات بالدم Dyslipidemia يعد عامل خطورة مؤكد ومعلوم لحدوث أمراض القلب والجهاز الدورى, ومعها السمنة, وإرتفاع ضغط الدم, والتدخين, ومرض السكرى, والحياة المتميزة بالراحة الزائدة أو كثرة الجلوس sedentary life . إن الغالبية العظمى من مرضى الفصام لديهم العديد من هذه العوامل المذكورة ويمكن إعتبار أن لديهم "خطورة أو قابلية أعلى" لحدوث أمراض الجهاز الدورى والقلب. إن خلل الشحميات بالدم Dyslipidemia يمكن معالجته ويساعد التدخل المبكر على تقليل المعدلات المرضية ومعدلات الوفاة الناتجة عنه. إن الخطة العلاجية القوية aggressive treatment وبشكل خاص فى الأشخاص المصابين بمرض السكرى, وتزداد نسبة إنتشارهم فى مرضى الفصام أكثر من 2 إلى 3 أضعاف عن باقى أفراد المجتمع.    

تأثير مضادات الذهان على الدهون والشحميات:
الجيل الأول من مضادات الذهان:
من المعلوم أن الفينوثيازينات يرتبط إستعمالها بحدوث زيادة فى الشحميات/الدهون بالدم triglyceriges وارتفاع كوليستيرول الدم الضار Low Density Lipoproteins (LDL) وإنخفاض فى كوليسترول الدم المفيد High-Density lipoproteins (HDL) . لكن حجم هذا التأثير لم يتم تقييمه بشكل جيد. ويبدو أن هالوبيريدول لديه تأثير ضعيف على بروفيل الشحميات/الدهون lipid profile .   

الجيل الثانى من مضادات الذهان:
بالرغم من وجود بيانات أكثر نسبيا خاصة بمضادات الذهان غير التقليدية, فإن هذه البيانات تم إستنتاجها من مجموعة مختلفة من المصادر وتم تقريرها بطرق مختلفة تجعل من الصعب المقارنة بين الأدوية بشكل مباشر. وبالرغم من حدوث إرتفاع فى مستوى الكوليسترول, فإن أكثر التأثيرات عمقا أو صعوبة لهذه الأدوية يبدو على الشحميات/الدهون بالدم. إن إرتفاع الشحميات/الدهون بالدم triglycerides يرتبط بشكل عام بالسمنة والمرض السكرى. ومن خلال البيانات المتاحة, يبدو أن أولانزابين لديه أعلى قابلية لزيادة الدهون, أما كوتيابين فلديه قابلية متوسطة, وريسبيردون لديه لديه قابلية متوسطة أو ضعيفة. وهناك معلومات قليلة عن مضادات الذهان غير التقليدية الأخرى. أما أريبيبرازول وزيبراسيدون لديهما الحد الأدنى من التأثير الجانبى على مستوى الدهون بالدم, بل ربما  تبدل أو تعكس خلل الشحميات بالدم  dyslipidemiaالناتج عن إستعمال مضادات الذهان الأخرى.

أولانزابين:
لقد وجد أن أولانزابين يؤدى إلى زيادة مستوى الشحميات/الدهون بالدم  triglycerides حوالى 40% على المدى القصير (12 أسبوع) والمتوسط (16 شهر). وربما تستمر هذه المستويات فى الإرتفاع لما يقرب من سنة. إن مايقرب من ثلثى المرضى المعالجين بـ أولانزابين يظهر لديهم إرتفاع فى مستوى الشحميات/الدهون بالدم ولكن أقل من 10% فقط ربما يظهر عندهم فرط الشحميات بالدم hypertriglycedimea بصورة شديدة. أما زيادة الوزن المرتبطة بإستعمال أولانزابين, فإنها ترتبط بشكل عام بزيادة فى الكوليستيرول و الشحميات/الدهون بالدم. أما فرط الشحميات بالدم hypertriglycedimea الشديدة فإنها قد تحدث دون إرتباطها بحدوث زيادة فى الوزن. فى دراسة واحدة, حدثت نفس كمية الزيادة فى الوزن فى المرضى المعالجين بـ أولانزابين و ريسبيردون, لكن مستوى الـ الشحميات/الدهون بالبلازما فى المرضى المعالجين بـ أولانزابين يزداد (80 مجم/دل) أربع أضعاف الزيادة التى تحدث فى المرضى المعالجين بـ ريسبيردون (20 مجم/دل). ويبدو أن كوتيابين لديه تأثير أكثر تواضعا من أولانزابين, لكن البيانات المتاحة عنه فيها تضارب أو تعارض.
وهناك دراسة case-control study أظهرت أن مرضى الفصام الذين يستعملون أولانزابين لديهم إحتمال حدوث ارتفاع/فرط شحميات الدم hyperlipidemia أكثر خمسة أضعاف من الأشخاص الطبيعيين controls , وأكثر ثلاثة أضعاف من المرضى الذين يستعملون مضادات الذهان التقليدية. ولم تكن هناك فروق واضحة بين المرضى الذين يستعملون ريسبيردون وبين الأشخاص الطبيعيين controls .        

كلوزابين:
إن متوسط مستويات الشحميات/الدهون بالدم أظهرت زيادة للضعف مع ارتفاع فى مستوى الكوليستيرول بنسبة 10% على الأقل فى العلاج لمدة 5 سنوات بـ كلوزابين. إن المرضى الذين يعالجون بـ كلوزابين لديهم إرتفاع فى مستويات الشحميات/الدهون بالدم ضعف الإرتفاع الذى يحدث فى المرضى الذين يعالجون بمضادات الذهان التقليدية. ولايبدو هناك إختلافا هاما أو ملحوظا فى مستوي الكوليستيرول.  
ويجب إعطاء رعاية خاصة قبل إستعمال كلوزابين, أولانزابين, كوتيابين, والأنواع المتاحة  من الفينوثيازينات للمرضى الذين لديهم زيادة فى الوزن, أو المصابين بمرض السكرى أو المعروف أن لديهم ارتفاع فى مستوى الشحميات/الدهون بالدم قبل العلاج pre-existing hyperlipidemia .

الفحص screening :
يجب قياس مستوى الشحميات/الدهون فى الدم لكل المرضى قبل البدء فى العلاج. والمرضى المعالجين بـ كلوزابين, كوتيابين, أولانزابين أو الفينوثيازينات يجب أن يتم قياس مستوى الدهون بالبلازما كل 3 شهور فى السنة الأولى من العلاج. أما المرضى الذين يستعملون مضادات الذهان الأخرى فيجب قياس مستوى الدهون بالدم بعد 3 أشهر ثم مرة سنويا. إنه من غير المحتمل حدوث تغيرات مهمة إكلينيكا فى مستوى الكوليسترول على المدى القصير من العملية العلاجية, لكن قد تحدث زيادة مفاجئة فى مستوى الشحميات/الدهون بالدم. فى الواقع العملى, فإن خلل الشحميات بالدم dyslipidemia ينتشر بشكل واسع فى المرضى الذين يستعملون مضادات الذهان لفترات طويلة بغض النظر عن مضاد الذهان المستعمل أو التشخيص. إن حدوث فرط hypertriglycedimea شديدة يعتبر عامل خطورة يسبب حدوث التهاب البنكرياس pancreatitis . ويجب ملاحظة أن خلل الشحميات بالدم المرتبط بإستعمال مضادات الذهان قد يحدث دون ارتباط بحدوث زيادة فى الوزن.     

الخطة العلاجية لـخلل الشحميات بالدم dyslipidemia :
عند حدوث خلل الشحميات بالدم dyslipidemia بدرجة متوسطة إلى شديدة أثناء العلاج بأحد مضادات الذهان, يجب أن يوضع فى الإعتبار التغيير إلى مضاد ذهان آخر له تأثير أقل على مستوى الدهون بالدم كخطوة أولى للتعامل مع هذه المشكلة. كذلك فإن التغيير إلى ريسبيردون ربما يعكس أو يبدل  فرط الشحميات بالدم hypertriglycedimea الشديدة المرتبطة بإستعمال كلوزابين - بالرغم من أنه لايعد خطة علاجية فى المرضى المقاومون للعلاج treatment-resistent - .  وربما يكون هذا أفضل خطط تغيير الدواء لباقى مضادات الذهان, لكن البيانات المتاحة نادرة. ويبدو أريبيبروزول حاليا كأفضل الإختيارات العلاجية treatment of choice فى المرضى الذين لديهم تاريخ سابق لحدوث خلل الشحميات بالدم dyslipidemia المرتبط باستعمال مضادات الذهان.
إن المرضى الذين لديهم ارتفاع فى مستوى الكوليستيرول بالدم ربما يحققون إستفادة من بعض النصائح المتعلقة بالنظام الغذائى, تغيير نمط الحياة, و/أو العلاج بإستعمال أحد مركبات إستاتن  statins . ويمكن الحصول على الجداول الخاصة بعوامل الخطورة والخطوط الإرشادية للخطة العلاجية من خلال British National Formulary (BNF) . وهناك دلائل تدعم وتؤيد معالجة تركيز أو مستوى الكوليستيرول بدءا من 4 مللى مول/لتر فى المرضى الذين لديهم احتمال اكبر لحدوث مضاعفات مرضية, وهذا هو الحد الأقصى للمستوى الذى تسمح به الخطوط الإرشادية لـ NICE للوقاية الثانوية من حدوث مضاعفات بالقلب والجهاز الدورى. ولا تحدد NICE المستوى المطلوب للوقاية الأولية. إن خطورة أو نسبة حدوث جلطات بالقلب أو أمراض بالشرايين التاجية بالقلب يمكن أن تقل بمقدار الثلث عند تقليل مستوى الكوليستيرول بالدم إلى 3.5 مللى مول/لتر. وعند حدوث زيادة فى الشحميات/الدهون بالدم وحدها, فإن تناول الوجبات التى بها نسبة قليلة من الدهون المشبعة saturated fat , وتناول زيوت الأسماك والألياف النباتية fibrate يعتبر خطة علاجية مؤثرة ومناسبة. ويجب أن يتم إجراء الفحوصات الخاصة بـ نقص/ضعف تحمل الجلوكوز Impaired Glucose Tolerance و مرض السكرى. ويجب ملاحظة أن بعض الدراسات تؤيد الإستعمال المؤثر والمفيد لزيوت الأسماك فى بعض الأمراض والإضطرابات النفسية.     

الملخص:
المتابعة:

  • كلوزابين – أولانزابين – كوتيابين – فينوثيازين:
    • المتابعة المقترحة: إختبار دهون صائم بالدم عند البدء فى العلاج ثم كل 3 شهور لمدة سنة ثم سنويا.
  • مضادات الذهان الأخرى:
    • المتابعة المقترحة: إختبار دهون صائم بالدم عند البدء فى العلاج ثم كل 3 شهور لمدة سنة ثم سنويا.

 

مضادات الذهان وخلل الوظائف الجنسية:
Antipsychotics and sexual dysfunction :  

إن الإضطرابات الجنسية الأولية تعتبر أمرا شائعا, بالرغم من نقص البيانات السليمة الموثوقة. وتختلف معدلات الإنتشار المبينة وهذا يعتمد على طريقة جمع البيانات (أعداد قليلة من التقرير أو البيان التلقائى بواسطة المرضى, وتزاد النسبة فى الإستفتاءات السرية أو الموثوقة بالإضافة إلى استعمال الأسئلة المباشرة للمرضى). إن الأمراض الجسدية, والإضطرابات النفسية وسوء استعمال الأدوية أو المخدرات وكذلك الأدوية المستعملة فى العلاج كلها تؤدى إلى حدوث خلل بالوظائف الجنسية.   
يجب تحديد الحالة الوظيفية الجنسية قبل البدء فى العلاج – عند الإستطاعة – (ربما تساعد الإستفتاءات فى هذا الأمر) لأن الوظائف الجنسية قد تؤثر على جودة حياة المريض وعلى مدى إلتزامه بالعلاج (فإن خلل الوظائف الجنسية هو أحد الأسباب الرئيسية للتوقف عن تناول العلاج). وكذلك فإن الشكوى من خلل الوظائف الجنسية ربما يدل على تدهور الحالة أو استعمال خطة علاجية غير مناسبة أو كافية للحالة الطبية أو النفسية المسببة لهذا الخلل. وكذلك ربما يكون هذا الخلل ناتج عن الأدوية المستعملة فى العلاج ويظهر ذلك عندما يؤدى التدخل إلى تحسن كبير فى جودة حياة المريض.    

الإستجابة الجنسية البشرية:
هناك أربع مراحل للإستجابة الجنسية البشرية, كما هو موضح بالجدول التالى.

جدول - الإستجابة الجنسية البشرية

مرحلة الرغبة Desire :

  • يرتبط بمستوى هرمون التستستيرون فى الرجال.
  • من المحتمل زيادتها بواسطة الدوبامين وأن تقل بواسطة البرولاكتين.
  • يؤثر سياق الكلام وطبيعة التكيف الإجتماعى والنفسى على هذه المرحلة.

مرحلة الإثارة arousal :

  • تتأثر بهرمون التستستيرون فى الرجال والإستروجين فى النساء.
  • الآليات الأخرى المحتملة تشمل: الإستثارة المركزية لدوبامين, تغيير توازن الكولينات/adrenergic , إستثارة مستقبلات 1 agonismα, والسبل الخاصة بـ نيتريك أوكسيد.
  • قد يكون هناك تأثير لبعض الأمراض الجسدية على هذه المرحلة مثل إرتفاع ضغط الدم ومرض السكرى.

   
مرحلة الإرجاز أو هزة الجماع orgasm :

  • ربما يكون لها علاقة بـ أوكسيتوسن Oxytocin .
  • إن منع الإرجاز ربما يسببه زيادة نشاط السيروتونين وكذلك إغلاق مستقبلات 1α .

مرحلة البرء أو الإنصراف resolution :

  • تحدث بشكل سلبى أو لا فاعل بعد مرحلة الإرجاز.

ملاحظة: العديد من الهرمونات والنواقل العصبية الأخرى ربما تتداخل بطريقة معقدة فى كل مرحلة من هذه المراحل.

تأثير الذهان:
إن خلل الوظائف الجنسية يمثل مشكلة فى النوبة الأولى من الفصام, وهناك مايقرب من 82% من الرجال و95% من النساء المصابين بالفصام يخبرون عن حدوث مشكلات مرتبطة بإنخفاض فى جودة حياتهم. يشتكى الرجال من قلة الرغبة وعدم القدرة للوصول للإنتصاب والقذف المبكر, بينما تشتكى النساء بشكل أكثر عموما من قلة اللذة. ومن المعروف أن النساء مريضات الفصام لديهم قلة فى الخصوبة. إن الأشخاص المصابين بالفصام لديهم قدرة أقل على إقامة علاقات جنسية-نفسية جيدة, وقد يؤدى العلاج بمضادات الذهان – فى بعض المرضى – إلى تحسن الوظائف الجنسية. إن تقييم الوظائف الجنسية يعتبر أمرا صعبا بشكل واضح فى المريض المصاب بالذهان. وربما يساعد جدول Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) فى هذا المجال.        

تأثير الأدوية مضادات الذهان:
أفادت التقارير حدوث خلل الوظائف الجنسية كأثر جانبى لكل مضادات الذهان, ويعانى مايقرب من 45% من الأشخاص الذين يستعملون مضادات الذهان من خلل فى الوظائف الجنسية. وتختلف الإستعدادات والميل الشخصى من مريض لآخر, كما أن كل هذه الآثار قابلة للعلاج والإصلاح. إن مضادات الذهان تقلل نقل الدوبامين, والذى قد يؤدى بشكل مباشر إلى تقليل الشبق أو الشهوة libido , وربما يؤدى أيضا إلى زيادة مستوى البرولاكتين عن طريق الإرتجاع السلبى negative feedback . وهذا يؤدى إلى حدوث انقطاع الحيض عند النساء, نقص الشهوة وتضخم الثدى وحدوث ثر اللبن galactorrhea فى الرجال والنساء. إن القابلية الإجمالية لمضادات الذهان فى أن تسبب خلل بالوظائف الجنسية هو مشابه لقابليته فى زيادة هرمون البرولاكتين. أى أن ريسبيردون > هالوبيريديول > أولانزابين > كوتيابين > أريبيبرازول. إن أريبيبرازول يخلو نسبيا من أى آثار جانبية جنسية عند إستعماله كدواء وحيد ومن المحتمل أيضا عند إستعماله كتوليفة مع مضاد ذهان آخر (> معناها أكثر من).      
إن التأثيرات المضادة للكولينات ربما تسبب بعض الإضطرابات فى الإثارة arousal , كما أن الأدوية التى تسبب إغلاق مستقبلات 1α الطرفية تسبب مشكلات هامة فى الإنتصاب والقذف عند الرجال. والأدوية التى تعمل كمضادات لمستقبلات 1α الطرفية ومستقبلات الكولين قد تؤدى إلى حدوث القسوح (إنتصاب مستمر ومؤلم) priapism . وربما تؤدى التهدئة وزيادة الوزن الناتجان عن إستعمال مضادات الذهان إلى تقليل الرغبة الجنسية. وهذه القواعد يمكن إستعمالها فى توقع الأثار الجانبية الجنسية لمضادات الذهان (انظر الجدول التالى)

جدول – الآثار الجانبية الجنسية لمضادات الذهان

الفينوثيازينات:

  • فرط إفراز هرمون البرولاكتين hyperprolactinemia والتأثير المضاد للكولينات. وهناك تقارير عند حدوث إرجاز متأجر عند إستعمال جرعات منخفضة يليه إرجاز طبيعى لكن بدون قذف فى الجرعات الأعلى.
  • معظم المشكلات تحدث مع ثيوريدازين (الذى قد يسبب أيضا إنخفاضا فى مستوى هرمون التستيستيرون).
  • تبين التقارير حدوث القسوح (إنتصاب مستمر ومؤلم) priapism مع ثيوريدازين, ريسبيردون, وكلوروبرومازين (على الأرجح بسبب إغلاق مستقبلات 1α).

الثيوكسانثينات:

  • مشكلات فى الإثارة و عدم حدوث إرجاز أو هزة الجماع anorgasmia .

هالوبيريدول:

  • مشكلات مشابهة لتلك التى تسببها الفينوثيازينات لكن التأثير المضاد للكولينات أقل.

أولانزابين:

  • من المحتمل حدوث خلل أقل فى الوظائف الجنسية لأن الأثار الجانبية المرتبطة بزيادة البرولاكتين تعتبر غير موجودة نسبيا.
  • حدوث القسوح (إنتصاب مستمر ومؤلم) priapism نادرا فى بعض التقارير. 

ريسبيردون:

  • يسبب إرتفاعا واضحا فى مستوى البرولاكتين بالدم.
  • التأثير المضاد للكولينات أقل.
  • التأثير الخاص على مستقبلات 1α الطرفية يؤدى إلى معدل مرتفع نسبيا من مشكلات القذف -كما تفيد التقارير- مثل حدوث retrograde ejaculation .
  • حدوث القسوح (إنتصاب مستمر ومؤلم) priapism نادرا فى بعض التقارير.

سولبرايد/اميسولبرايد:

  • يسبب إرتفاعا واضحا فى مستوى البرولاكتين بالدم.

كوتيابين:

  • ليس له تأثير على مستوى البرولاكتين بالدم.
  • من المحتمل ارتباطه بنسبه منخفضة من خلل الوضائف الجنسية, لكن الدراسات متضاربة فى هذا الشأن. 

 

كلوزابين:

  • الإغلاق الواضح لمستقبلات الأدرينالين 1α وكذلك التأثير المضاد للكولينات, وليس له تأثير على مستوى البرولاكتين بالدم.
  • من المحتمل حدوث بعض المشكلات لكن بصورة أقل من مضادات الذهان التقليدية.   

أريبيبرازول:

  • ليس له تأثير على مستوى البرولاكتين بالدم أو مستقبلات 1 α. ولا يوجد تقارير تفيد حدوث أى آثار جانبية متعلقة بالوظائف الجنسية. كما أنه يسبب تحسن فى الوظائف الجنسية فى المرضى الذين تم تغيير علاجهم من مضادات الذهان الأخرى إلى أريبيبرازول.

 

الخطة العلاجية:
قبل البدء فى معالجة خلل الوظائف الجنسية, لابد من تقييم كامل وشامل لمعرفة أهم الأسباب لهذا الخلل. ومع إفتراض إستبعاد أى سبب عضوى, يمكن تطبيق القواعد العلاجية التالية.
فى بعض الحالات ربما يحدث إختفاء أو شفاء تلقائى لهذه الأعراض. لكن الخطوة الأولى الأكثر وضوحا فى الخطة العلاجية هو تقليل جرعة أو إيقاف إستعمال مضاد الذهان المسبب لهذه الأعراض إذا كان هذا الأمر مناسبا أو ملائما لحالة المريض. والخطوة التالية هى التغيير لمضاد ذهان مختلف أقل إحتمالا لأن يسبب هذه المشكلة الجنسية المحددة التى عانى منها المريض (راجع الجدول السابق). إذا فشلت هذه الخطوة أو كانت غير عملية, يمكن إستعمال الدواء الترياق "antidote" : على سبيل المثال: سيبروهيبتادين (يعمل كمضاد لمستقبلات 5HT2  عند إستعماله بجرعات من 4-16 مجم يوميا) تم إستعماله فى علاج خلل الوظائف الجنسية الناتج عن إستعمال مضادات الإكتئاب مثبطات استرجاع السيريتونين الإنتقائية SSRIs لكن التهدئة sedation تعتبر أثر جانبى شائع. أمانتيدين, بوبروبيون, بسبيرون, بيثانيكول, ويوهمبين تم إستعمالهم جميعا بدرجات متفاوتة من النجاح والتأثير لكن مع وجود آثار جانبية غير مرغوب فيها وتفاعلات دوائية مع الأدوية الأخرى (انظر الجدول التالى). ولانه من الشائع أن زيادة إفراز هرمون البرولاكتين بالدم Hyperprolactinemia ربما يساهم فى حدوث خلل بالوظائف الجنسية, فقد تم إستعمال سيليجلين (يقوى نشاط الدوبامين) فى تجربة واحدة RCT , لكن نتائجها كانت سلبية. إن استعمال رقعة patch تستوستيرون يساعد على زيادة الشهوة عند النساء لكن هناك ملاحظات عن حدوث زيادة ملحوظة فى احتمال الإصابة بسرطان الثدى عند إستعمالها. والدلائل التى تشير إلى إستعمال الدواء الترياق "antidote " مازالت ضعيفة.
بعض الأدوية مثل سيلدينافيل (فياجرا) أو البروستاديل (كافيرجيكت) مؤثرة فقط فى علاج الخلل المتعلق بالإنتصاب. وهى متاحة للوصف الطبى بواسطة الممارس العام لعدد محدود من الدواعى الطبية, والتى لاتشمل الذهان أو العجز الجنسى الناتج عن إستعمال مضادات الذهان. كما أن الطرق النفسية المستخدمة فى عيادات خلل الوظائف الجنسية ربما يصعب على مرضى المصابين بالمشكلات النفسية المشاركة فيها.     

 

جدول - الخطة العلاجية لخلل الوظائف الجنسية sexual dysfunction المرتبط بإستعمال مضادات الذهان

ألبروستادسل:

  • التأثير الدوائى: بروستاجلاندن prostaglandin
  • الإستعمال العلاجى: خلل الإنتصاب.
  • الآثار الجانبية: الآم – تليف – هبوط ضغط الدم - القسوح (إنتصاب مستمر ومؤلم) priapism .

أمانتادين:

  • التأثير الدوائى: منشط للدوبامين .
  • الإستعمال العلاجى: قلة الرغبة والإثارة الناتجة عن زيادة البرولاكتين (الدوبامين يعمل على زيادة اللذة libido وتسهيل عملية القذف).
  • الآثار الجانبية: عودة الأعراض الذهانية – التأثير على الجهاز الهضمى – عصبية وإنفعال سريع –  الأرق – طفح جلدى.   

بيثانيكول:

  • التأثير الدوائى: التأثير على مستقبلات الكولينات أو تقوية الكولينات او النواقل العصبية للأدرينالين.
  • الإستعمال العلاجى: مشكلات الإثارة وعدم حدوث الإرجاز/هزة الجماع anorgasmia الناتجة عن التأثير المضاد للكولينات (من مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات TCAs , ومضادات الذهان, إلى آخره).
  •  الآثار الجانبية: دوخة وغثيان – تقلصات معوية – بطء معدل ضربات القلب bradycardia – زغللة العين – العرق.

بروموكريبتين:

  • التأثير الدوائى: تقوية الدوبامين.
  • الإستعمال العلاجى: قلة الرغبة والإثارة الناتجة عن زيادة البرولاكتين
  • الآثار الجانبية: عودة الأعراض الذهانية – التأثير على الجهاز الهضمى

بوبروبيون:

  • التأثير الدوائى: مثبطات لإسترجاع النورأدرينالين والدوبامين  noreadrenaline and dopamine reuptake inhibitor .
  • الإستعمال العلاجى: خلل الوظائف الجنسية الناتج عن استعمال مضادات الإكتئاب (مثبطات إسترجاع السيروتونين الإنتقائية SSRIs ) "دلائل ضعيفة" 
  • الآثار الجانبية: مشاكل فى التركيز – قلة النوم – رعشة.

 

بسبيرون:

  • التأثير الدوائى: منشط جزئى لمستقبلات 5HT1a .
  • الإستعمال العلاجى: خلل الوظائف الجنسية الناتج عن استعمال مضادات الإكتئاب (مثبطات استرجاع السيريتونين الإنتقائية SSRIs ) – خاصة قلة الشبق/الشهوة, وعدم حدوث الإرجاز anorgasmia .
  • الآثار الجانبية: دوخة - غثيان - صداع

سيبروهيبتادين:

  • التأثير الدوائى: مضاد لمستقبلات 5HT2 .
  • الإستعمال العلاجى: خلل الوظائف الجنسية الناتج عن زياة نقل السيروتونين (مثل مثبطات استرجاع السيريتونين الإنتقائية SSRIs ) – خاصة عدم حدوث الإرجاز/هزة الجماع anorgasmia .
  • الآثار الجانبية: التهدئة والهمدان – تبديل وعكس التأثيرات العلاجية لمضادات الإكتئاب.

سيلدينافيل:

  • التأثير الدوائى: مضاد لإنزيم فوسفو-داى-إستيراز.
  • الإستعمال العلاجى: خلل الإنتصاب لأى سبب - عدم حدوث الإرجاز/هزة الجماع anorgasmia عند النساء – مؤثر عند إرتفاع البرولاكتين.
  • الآثار الجانبية: صداع بسيط – دوخة – إحتقان بالأنف والوجه.

يوهيمبين:

  • التأثير الدوائى: مضاد لمستقبلات الأدرينالين α1 المركزية والطرفية.
  • الإستعمال العلاجى: خلل الوظائف الجنسية الناتج عن استعمال مضادات الإكتئاب (مثبطات استرجاع السيريتونين الإنتقائية SSRIs ) – خاصة خلل الإنتصاب, وقلة الشبق/الشهوة وعدم حدوث الإرجاز anorgasmia "دلائل ضعيفة".
  • الآثار الجانبية: توتر وقلق – دوخة وغثيان – رعشة بسيطة – ارتفاع ضغط الدم – العرق – همدان.

ملاحظة: يجب أن يتم إستعمال هذه الأدوية تحت إشراف أو ملاحظة طبيب متخصص فى خلل الوظائف الجنسية.

 

 

نقص صوديوم الدم الناتج عن إستعمال مضادات الذهان
Antipsychotic-induced hyponatraemia

إن نقص صوديوم الدم قد يحدث فى سياق إحدى الحالات التالية:

  • التسمم بالماء water intoxication : عندما يزيد استهلاك الماء عن الحد الأقصى لسعة التصفية/الترشيح الكلوية maximal renal clearance capacity , فإن إسموزية osmality البول والدم تصبح منخفضة. وهناك دراسات cross-sectional للمرضى المصابين بالأمراض النفسية بشكل مزمن والمحتجزين بالمستشفى أظهرت أن معدل إنتشار التسمم بالماء فى هؤلاء المرضى يصل تقريبا إلى 5%. وهناك دراسة longitudinal وجدت أن 10% من حالات المرض الشديدة فى المرضى المصابين بالفصام يصابون بنوبات من نقص الصوديوم بالدم كنتيجة لحدوث fluid overload . ولكن الأسباب etiology الأولية لهذه الآلية غير مفهومة. وقد تم افتراض أن هذا يحدث – ولو جزئيا على الأقل – بسبب الإستجابة التعويضية الشديدة extreme compensatory response للتأثير الجانبى المضاد للكولينات الناتج عن الأدوية مضادات الذهان.    
  • متلازمة الهرمون المضاد لإدرار البول غير الملائم الناتجة عن إستعمال الأدوية  Drug-induced Syndrome of Inappropriate AntiDiuretic Hormone (SIADH) : حيث تحتفظ الكليتان بكمية زائدة من المياة الخالية من الذوائب/الأملاح solute-free water . فتصبح إسموزية osmality الدم منخفضة بينما ترتفع إسموزية osmality البول نسبيا. إن معدل إنتشار متلازمة الهرمون المضاد لإدرار البول غير الملائم (SIADH) يتوقع حدوثها بنسبة مرتفعة تصل إلى 11 % فى المرضى المصابين باضطرابات نفسية حادة. كما أن عوامل خطورة حدوث متلازمة هرمون المضاد لإدرار البول غير الملائم (SIADH) الناتجة عن إستعمال مضادات الإكتئاب (تقدم العمر – الإناث – إستعمال أكثر من دواء polypharmacy – الإصابة بأمراض أخرى Medical comorbidity ) تبدو أقل شيوعا فى عموم المرضى الذين يستعملون مضادات الذهان. إن متلازمة الهرمون المضاد لإدرار البول غير الملائم (SIADH) تحدث عادة فى الأسابيع القليلة الأولى من العلاج بالدواء المتسبب في حدوثها. وقد ثبت تسبب الفينوثيازينات وهالوبيريدول وبيموزيد و ريسبيردون وكوتيابين وأولانزابين وأريبيبرازول وكلوزابين كلها فى حدوث المتلازمة. وبالرغم من ذلك يجب ملاحظة أن كل هذه الدراسات هى عبارة عن تقارير حالات أو سلسلة حالات. كما أن إستعمال ديسموبريسين (لإدرار البول الناتج عن إستعمال كلوزابين) يمكن أن يسبب أيضا حدوث نقص صوديوم الدم. 

 

  • الحالات الشديدة من زيادة الشحميات/الدهون بالدم hyperlipidemia و/أو زيادة سكر الدم hyperglycemia : يؤديان إلى حدوث زيادة ثانوية فى حجم البلازما وحدوث حالة نقص الصودويوم بالدم الكاذبة "psudohyponatremia" . وكلاهما أكثر شيوعا فى المرضى الذين يعالجون بإستعمال مضادات الذهان عن باقى أفراد المجتمع, ويجب إستبعادهما فى البداية كسبب لحدوث نقص الصودويم بالدم. 

إن نقص صوديوم الدم البسيط إلى المتوسط يظهر فى صورة ارتباك/التباس confusion , دوخة وغثيان, صداع, و النوام(كثرة النوم) lethargy . وعلى قدر إنخفاض مستوى الصوديوم بالدم, فإن هذه الأعراض ترذاد بشدة وقد تحدث تشنجات وفقدان للوعى/غيبوبة.
إن متابعة مستوى الصوديوم بالبلازما ليست على الأرجح ضرورة حتمية لكل المرضى الذين يستعملون مضادات الذهان, لكنها تبقى أمرا مرغوب/مفضل. كما أن أعراض الإرتباك/الإلتباس مع النوام لابد أن تثير تفسيرات تشخيصية, منها تحديد مستوى الصوديوم بالبلازما.  

جدول – الخطة العلاجية حسب السبب المؤدى لحدوث نقص الصوديوم بالدم:

  • التسمم بالماء (إنخفاض إسموزية osmality البول والدم):
    • الأدوية مضادات الذهان التى تسببها: يوجد فقط دليل نظرى بحت يدعم أن الأدوية تعتبر سببا – يعتبر جزءا رئيسيا core part من المرض فى نسبة قليلة من المرضى (مثل العطاش الذهانى psychotic poldipsia ).
    • الخطة العلاجية:
  • تقييد/تقليل تناول السوائل مع المتابعة الجيدة لمستوى الصوديوم بالدم, خاصة الإختلافات التى تحدث أثناء اليوم (يحدث إنخفاض فى مستوى الصوديوم مع مرور الوقت نهارا). يتم التحويل إلى رعاية طبية متخصصة إذا أصبح مستوى الصوديوم < (أقل من) 125 مللى مول/لتر. يجب ملاحظة أن إستعمال محلول الملح بالوريد لتصحيح نقص الصوديوم بالدم يسبب حدوث إنحلال الربيدات rhabdomyolysis .    
  • يوضع فى الإعتبار العلاج بإستعمال كلوزابين: يؤدى إلى إرتفاع إسموزية osmality الدم الى النطاق/المجال الطبيعى وكذلك زيادة إسموزية osmality البول (لكنه لايصل عادة إلى النطاق/المجال الطبيعى). هذه التأثيرات تتوافق مع تقييد/تقليل تناول السوائل. ولكن هذا التأثير لايرتبط بشكل واضح بحدوث تحسن فى الحالة العقلية.   
  • يوجد تقارير إيجابية وسلبية عن إستعمال أولانزابين وريسبيردون وهناك تقرير حالة إيجابى لإستعمال كوتيابين.
  • ليس هناك أى دليل على أن تقليل أو زيادة جرعة مضاد الذهان يؤدى إلى حدوث تحسن فى مستوى الصوديوم بالدم فى حالات التسمم بالماء. 
  • يجب عدم إستعمال دميكلوسيكليدين (لأن كل تأثيره يُبذل فى التداخل مع الهرمون المضاد لإدرار البول وزيادة إخراج الماء, وهى بالفعل فى أقصى سعة لها فى هؤلاء المرضى).

       

  • متلازمة الهرمون المضاد لإدرار البول غير الملائم (SIADH) (إنخفاض إسموزية osmality الدم والإرتفاع النسبى بـإسموزية osmality البول):
    • الأدوية مضادات الذهان التى تسببها: كل أنواع مضادات الذهان.
    • الخطة العلاجية:
  • إذا كانت الأعراض بسيطة, يتم تقييد/تقليل تناول السوائل مع المتابعة الجيدة لمستوى الصوديوم بالدم. يتم التحويل إلى رعاية طبية متخصصة إذا أصبح مستوى الصوديوم < (أقل من) 125 مللى مول/لتر.
  • التغيير إلى نوع آخر من مضادات الذهان. وهناك نقص فى المعلومات المتاحة لتوجيه الإختيار. يجب الحذر من حدوث حساسية عبورية/متصالبة cross-sensitivity (the individual may be predisposed and the choice of drug is relatively less important ).
  • يوضع فى الإعتبار إستعمال دميكلوسيكليدين (راجع BNF لمزيد من التفاصيل)
  • ربما يكون إستعمال الليثيوم مؤثرا, لكنه دواء سام ومضر بدرجة عالية. ويجب ملاحظة أن نقص الصوديوم فى الدم يساعد على حدوث التسمم بالليثيوم).    

هناك مجموعة جديدة من الأدوية فى مرحلة التطوير تعرف باسم فابتانز Vaptans (مضاد non-peptide argentine-vasopressin antagonist ) تحمل أمالا كبيرا فى علاج نقص صوديوم الدم أيا كانت أسبابه بما فى ذلك نقص صوديوم الدم الناتج عن متلازمة هرمون المضاد لإدرار البول غير الملائم (SIADH) , وتعرف هذه المجموعة أيضا باسم Aquaretics لأنها تسبب إدرار للبول ناقص التوتر/الأيونات بصورة عالية highly hypotonic diuresis .

 

 

 

      مضادات الذهان الأدوية النفسية الرئيسية